Ny sekvenserad immunterapi med anti-angiogenes och kemoterapi vid avancerad gastroesofageal adenokarcinom (SEQUEL)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för frigivning av personlig hälsoinformation före registrering. OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat.
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
• ECOG Performance Status (PS) på 0-1 inom 28 dagar före registrering. OBS: Inom 0-3 dagar före den förväntade C1D1 måste ECOG PS vara 0-1.

• Tumörvävnad måste erhållas från en biopsi som utförs antingen (a) före registrering eller (b) före C1D1, enligt beskrivningen nedan.

  • Före registrering: om en biopsi utfördes före registreringen och ingen systemisk anti-cancerbehandling med intervall administrerades mellan biopsiinsamlingen och C1D1, krävs en del av den vävnaden för korrelativ analys och måste identifieras under screening och skickas efter registrering. I denna situation krävs inte vävnad från en ny biopsi.
  • Före C1D1: För alla andra försökspersoner krävs en ny biopsi före C1D1 (forskningsbiopsi) för att få vävnad.
  • OBS: Om vävnad inte kan erhållas med någon av ovanstående tillvägagångssätt (t.ex. kliniskt kontraindicerat), är försökspersonen inte kvalificerad för deltagande i prövningen.

• Villighet att tillhandahålla vävnads- och blodprover för korrelativa forskningsändamål och närvaro av en malign lesion som är mottaglig för upprepad biopsi under studieprotokollet (t.ex. primärtumör som kan nås av EGD).

  --OBS: Inskrivning i parallellt biopsiprotokoll, om det är öppet för registrering, krävs. Parallellt biopsiprotokoll med titeln: "Utforskning av tumörbiologi hos patienter med metastaserad esofagus- och magcancer (biorepository protocol for prospective tissue collection)".

• PD-L1-resultat krävs om det finns. Om PD-L1-testning inte har gjorts, bör den beställas som standardvård före C1D1. PD-L1-testning måste utföras av ett CLIA-certifierat labb som använder Dako 22C3-antikroppen.
• Histologiskt eller cytologiskt bevisat adenokarcinom i magen eller GEJ.
• Metastaserande, återkommande eller lokalt avancerad icke-opererbar sjukdom.
• Mätbar sjukdom per RECIST v1.1
• Kandidat för pembrolizumab, ramucirumab och paklitaxel

• Visa adekvat organfunktion enligt definitionen i tabellen nedan. Alla screeninglabb ska erhållas inom 28 dagar före registrering. OBS: Labs måste också erhållas inom 10 dagar före C1D1-behandling.

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 100/mm3
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8,5 g/dL utan transfusion eller EPO-beroende
  • Trombocyter ≥ 100 000 / mcL
  • Kreatinin ELLER Beräknat kreatininclearance (institutionell standard för beräkning av CrCl kan användas) ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER ≥ 60 mL/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkt bilirubin ≤ ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN ELLER totalt bilirubin ≤ 2 x ULN om levermetastaser finns (patienter med Gilberts syndrom är tillåtna)
  • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 x ULN för patienter med levermetastaser
  • Albumin > 2,5 g/dL
• Villighet att tillhandahålla vävnads- och blodprover för korrelativa forskningsändamål. OBS: Registrering i parallellt biopsiprotokoll, om det är öppet för registrering, krävs. Parallellt biopsiprotokoll med titeln: "Utforskning av tumörbiologi hos patienter med metastaserad esofagus- och magcancer (biorepository protocol for prospective tissue collection)".
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 72 timmar före registrering. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. OBS: Kvinnor anses vara fertila såvida de inte är kirurgiskt sterila (har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller om de är naturligt postmenopausala i minst 12 månader i följd
• Kvinnor i fertil ålder och män måste vara villiga att avstå från heterosexuellt samlag eller att använda två former av effektiva preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke (kvinnor)/före C1D1 (män) till 120 dagar efter avslutad behandling. Se protokollet för preventivmedelsalternativ.
• Villighet att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning

Exklusions kriterier:

• Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom (ILD), läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom (relevant för ramucirumab).

• Något av följande hjärtkriterier (relevant för ramucirumab):

  • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc med Fridericias formel) > 470 msek.
  • Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock, PR-intervall >250 msek.
  • Symtomatisk hjärtsvikt, okontrollerad hypokalemi trots repetition, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarad plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar. OBS: Faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmi, såsom samtidig medicinering, kan kräva ökad övervakning under kombinationsterapi (se avsnitt 7).
  • Patienten har upplevt några arteriella tromboemboliska händelser, inklusive men inte begränsat till hjärtinfarkt, övergående ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka eller instabil angina, inom 6 månader före den första dosen av protokollbehandling.
  • Patienten har okontrollerad eller dåligt kontrollerad hypertoni (>160 mmHg systolisk eller >100 mmHg diastolisk i >4 veckor) trots vanlig medicinsk behandling.
• Patienten har upplevt någon grad 3-4 GI-blödning inom 3 månader före den första dosen av protokollbehandling (relevant för ramucirumab).
• Cirros på en nivå av Child-Pugh B (eller värre) eller cirros (vilken grad som helst) och en historia av leverencefalopati eller kliniskt meningsfull ascites till följd av cirros. Kliniskt meningsfull ascites definieras som ascites från cirros som kräver diuretika eller paracentes (relevant för ramucirumab).
• Varje hemoptys (definierad som klarrött blod eller ≥ 1/2 tesked) inom 2 månader före den första dosen av protokollbehandling eller med radiografiska tecken på intratumörkavitation eller har röntgenologiskt dokumenterade tecken på större blodkärlsinvasion eller inkapsling av cancer (relevant för ramucirumab ).
• Patienten har tidigare haft GI-perforation/fistel (inom 6 månader efter den första dosen av protokollbehandling) eller riskfaktorer för perforation (relevant för ramucirumab).
• Patienten har ett allvarligt eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur inom 28 dagar före första dosen av protokollbehandling (relevant för ramucirumab).
• Patienten har genomgått en större operation inom 28 dagar före den första dosen av protokollbehandlingen före den första dosen av protokollbehandlingen. Patienten har en elektiv eller planerad större operation som ska utföras under den kliniska prövningens gång (relevant för ramucirumab).
• Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller avsevärt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling. OBS: Inhalerade steroider eller steroidinjektioner för ledsjukdom är tillåtna.
• Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos.
• Sjukdomsprogression enligt RECIST v1.1 eller irRECIST, eller behandlingsintolerans, under tidigare behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel. OBS: Stabil eller responsiv sjukdom på anti-PD-1/L1-L2-terapi (utan samtidig cytotoxisk behandling) är tillåten.
• Viktminskning ≥5 % under tidigare behandling som innehåller anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 (från tidpunkten för inledande av sådan behandling till senaste dos).
• Tidigare terapi som kombinerar anti-angiogenes medel med cytotoxiska medel. OBS: Tidigare anti-angiogenesterapi med ett medel (t.ex. ramucirumab monoterapi) är tillåten.
• Patienter som är kända för att vara HIV-positiva.
• Har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
• Tidigare allvarliga allergiska reaktioner mot en monoklonal antikropp eller överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen.
• Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 3 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 3 veckor tidigare.
• Annan aktiv malignitet som kräver aktuell behandling och som enligt platsutredarens uppfattning sannolikt kommer att störa utvärdering av sjukdomsbedömning. OBS: Fortsättning av hormonbehandling är tillåten.
• Patienter med kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återvänt till baslinjen), inte har några bevis av nya eller förstorande hjärnmetastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.

• Okontrollerad interkurrent sjukdom som enligt utredarens uppfattning utgör oacceptabelt hög risk i kombination med studiebehandling, inklusive men inte begränsat till följande:

  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
  • Instabil angina pectoris
  • Allvarligt nedsatt lungfunktion
  • Känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
  • Okontrollerad diabetes enligt definitionen av fastande serumglukos >1,5 x ULN (OBS: Optimal glykemisk kontroll bör uppnås innan försöksbehandling påbörjas.)
  • Betydande underliggande leversjukdom som svår cirros eller nedsatt leverfunktion
  • Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi före behandlingsstart.
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
• Har känd historia av eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit.
• För närvarande okontrollerad hyper/hypotyreos eller hyper/hypokortism om de enligt utredarens åsikt utgör oacceptabelt hög risk i kombination med studiebehandling.
• Fick levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före registrering. OBS: Administrering av dödade vacciner är tillåtet.
• Tidigare pankreatit som var symptomatisk eller krävde medicinsk intervention ≤ 6 månader före registrering (känd toxicitet av pembrolizumab).
• Tidigare enterit som var symptomatisk eller krävde medicinsk intervention ≤ 6 månader före registrering (känd toxicitet av pembrolizumab).
• Redan existerande motorisk eller sensorisk neurotoxicitet grad 3 eller högre.
• För patienter som fått palliativ RT får det inte finnas några tecken på sjukdomsprogression vid kliniska undersökningar eller bildundersökningar under minst två veckor före första behandlingsdos.
• Parenterala eller orala kortikosteroider under de senaste två veckorna innan studiebehandlingen påbörjas.
• Tidigare fast organ eller allogen transplantation.