Neuartige Sequenzierte Immuntherapie mit Anti-Angiogenese und Chemotherapie bei fortgeschrittenem gastroösophagealen Adenokarzinom (SEQUEL)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• ECOG Performance Status (PS) von 0-1 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung. HINWEIS: Innerhalb von 0–3 Tagen vor dem erwarteten C1D1 muss der ECOG PS 0–1 betragen.

• Tumorgewebe muss aus einer Biopsie entnommen werden, die entweder (a) vor der Registrierung oder (b) vor C1D1 durchgeführt wird, wie unten beschrieben.

  • Vor der Registrierung: Wenn vor der Registrierung eine Biopsie durchgeführt wurde und zwischen der Biopsieentnahme und C1D1 keine systemische Anti-Krebs-Intervallbehandlung verabreicht wurde, wird ein Teil dieses Gewebes für die korrelative Analyse benötigt und muss während des Screenings identifiziert und nach der Registrierung versandt werden. In dieser Situation ist Gewebe aus einer neuen Biopsie nicht erforderlich.
  • Vor C1D1: Für alle anderen Probanden ist eine neue Biopsie vor C1D1 erforderlich (Forschungsbiopsie), um Gewebe zu gewinnen.
  • HINWEIS: Wenn Gewebe nicht durch einen der oben genannten Ansätze gewonnen werden kann (z. B. klinisch kontraindiziert), ist der Proband nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet.

• Bereitschaft zur Bereitstellung von Gewebe- und Blutproben für korrelative Forschungszwecke und Vorhandensein einer bösartigen Läsion, die für eine wiederholte Biopsie während des Studienprotokolls geeignet ist (z. B. Primärtumor, auf den durch EGD zugegriffen werden kann).

  --HINWEIS: Die Registrierung für das parallele Biopsieprotokoll ist erforderlich, falls für die Registrierung offen. Paralleles Biopsieprotokoll mit dem Titel: "Erforschung der Tumorbiologie bei Patienten mit metastasiertem Ösophagus- und Magenkrebs (Biorepository-Protokoll für prospektive Gewebeentnahme)".

• PD-L1-Ergebnisse sind erforderlich, falls verfügbar. Wenn kein PD-L1-Test durchgeführt wurde, sollte dieser als Behandlungsstandard vor C1D1 angeordnet werden. PD-L1-Tests müssen von einem CLIA-zertifizierten Labor unter Verwendung des Dako 22C3-Antikörpers durchgeführt werden.
• Histologisch oder zytologisch nachgewiesenes Adenokarzinom des Magens oder GEJ.
• Metastasierende, rezidivierende oder lokal fortgeschrittene nicht resezierbare Erkrankung.
• Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1
• Kandidaten für Pembrolizumab, Ramucirumab und Paclitaxel

• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert. Alle Screening-Labore müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung angefordert werden. HINWEIS: Labore müssen auch innerhalb von 10 Tagen vor der C1D1-Behandlung erhalten werden.

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.100/mm3
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 8,5 g/dL ohne Transfusion oder EPO-Abhängigkeit
  • Blutplättchen ≥ 100.000 / μl
  • Kreatinin ODER Berechnete Kreatinin-Clearance (institutioneller Standard zur Berechnung der CrCl kann verwendet werden) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 60 ml/min für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN ODER Gesamtbilirubin ≤ 2 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind (Patienten mit Gilbert-Syndrom sind erlaubt)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
  • Albumin > 2,5 g/dl
• Bereitschaft zur Bereitstellung von Gewebe- und Blutproben für korrelative Forschungszwecke. HINWEIS: Die Registrierung für das parallele Biopsieprotokoll ist erforderlich, falls für die Registrierung offen. Paralleles Biopsieprotokoll mit dem Titel: "Erforschung der Tumorbiologie bei Patienten mit metastasiertem Ösophagus- und Magenkrebs (Biorepository-Protokoll für prospektive Gewebeentnahme)".
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung einen negativen Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. HINWEIS: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder sie sind für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate von Natur aus postmenopausal
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung (Frauen)/vor C1D1 (Männer) bis 120 Tage nach Absetzen der Behandlung auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder 2 Formen wirksamer Verhütungsmethoden anzuwenden. Siehe das Protokoll für Verhütungsmöglichkeiten.
• Bereitschaft, zur Nachsorge an die einschreibende Institution zurückzukehren

Ausschlusskriterien:

• Anamnestische interstitielle Lungenerkrankung (ILD), arzneimittelinduzierte ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung (relevant für Ramucirumab).

• Eines der folgenden kardialen Kriterien (relevant für Ramucirumab):

  • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc nach der Formel von Fridericia) > 470 ms.
  • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms.
  • Symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypokaliämie trotz Sättigung, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades. HINWEIS: Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko einer Arrhythmie erhöhen, wie z. B. Begleitmedikationen, erfordern möglicherweise eine verstärkte Überwachung während der Kombinationstherapie (siehe Abschnitt 7).
  • Der Patient hat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Protokolltherapie irgendwelche arteriellen thromboembolischen Ereignisse erlitten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskuläre Insult oder instabile Angina pectoris.
  • Der Patient hat trotz standardmäßiger medizinischer Behandlung unkontrollierten oder schlecht kontrollierten Bluthochdruck (> 160 mmHg systolisch oder > 100 mmHg diastolisch für > 4 Wochen).
• Der Patient hat innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Protokolltherapie (relevant für Ramucirumab) eine GI-Blutung vom Grad 3–4 erlitten.
• Zirrhose auf einem Level von Child-Pugh B (oder schlimmer) oder Zirrhose (jeden Grades) und eine Vorgeschichte mit hepatischer Enzephalopathie oder klinisch bedeutsamem Aszites infolge einer Zirrhose. Klinisch bedeutsamer Aszites ist definiert als Aszites aufgrund einer Zirrhose, die Diuretika oder Parazentese erfordert (relevant für Ramucirumab).
• Jede Hämoptyse (definiert als hellrotes Blut oder ≥ 1/2 Teelöffel) innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis der Protokolltherapie oder mit röntgenologischem Nachweis einer intratumoralen Kavitation oder mit radiologisch dokumentiertem Nachweis einer größeren Blutgefäßinvasion oder -umhüllung durch Krebs (relevant für Ramucirumab ).
• Der Patient hat in der Vorgeschichte eine gastrointestinale Perforation/Fistel (innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Protokolltherapie) oder Risikofaktoren für eine Perforation (relevant für Ramucirumab).
• Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie (relevant für Ramucirumab) eine schwere oder nicht heilende Wunde, ein Geschwür oder einen Knochenbruch.
• Der Patient hat sich innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie vor der ersten Dosis der Protokolltherapie einer größeren Operation unterzogen. Der Patient hat eine elektive oder geplante größere Operation, die im Laufe der klinischen Studie durchgeführt werden soll (relevant für Ramucirumab).
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen. HINWEIS: Inhalative Steroide oder Steroidinjektionen bei Gelenkerkrankungen sind erlaubt.
• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.
• Krankheitsprogression nach RECIST v1.1 oder irRECIST oder Therapieunverträglichkeit während einer vorangegangenen Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel. HINWEIS: Stabile oder ansprechende Erkrankung unter Anti-PD-1/L1-L2-Therapie (ohne gleichzeitige zytotoxische Therapie) ist zulässig.
• Gewichtsverlust ≥5 % während einer vorherigen Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-haltigen Therapie (vom Zeitpunkt des Beginns einer solchen Therapie bis zur letzten Dosis).
• Vorherige Therapie, die Anti-Angiogenese-Mittel mit zytotoxischen Mitteln kombiniert. HINWEIS: Eine vorherige Anti-Angiogenese-Therapie mit einem Wirkstoff (z. B. Ramucirumab-Monotherapie) ist zulässig.
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind.
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Frühere schwere allergische Reaktionen auf einen monoklonalen Antikörper oder Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
• Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 3 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 3 Wochen zuvor verabreicht wurden.
• Andere aktive bösartige Erkrankungen, die eine laufende Behandlung erfordern und die nach Ansicht des Prüfers des Standorts wahrscheinlich die Bewertung der Krankheitsbewertung beeinträchtigen. HINWEIS: Die Fortsetzung von Hormontherapien ist erlaubt.
• Patienten mit bekannten Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt) und es liegen keine Beweise vor von neuen oder sich vergrößernden Hirnmetastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes ein unannehmbar hohes Risiko in Kombination mit der Studienbehandlung darstellt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
  • Instabile Angina pectoris
  • Schwer eingeschränkte Lungenfunktion
  • Bekannte Geschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
  • Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose >1,5 x ULN (HINWEIS: Eine optimale glykämische Kontrolle sollte vor Beginn der Studientherapie erreicht werden.)
  • Signifikante zugrunde liegende Lebererkrankung wie schwere Zirrhose oder Leberfunktionsstörung
  • Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Hat eine aktive Infektion, die vor Therapiebeginn eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
• Derzeit unkontrollierter Hyper-/Hypothyreose oder Hyper-/Hypokortismus, wenn sie nach Meinung des Prüfarztes in Kombination mit dem Studienmedikament ein unannehmbar hohes Risiko darstellen.
• Erhaltener Lebendimpfstoff oder attenuierter Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung. HINWEIS: Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.
• Frühere Pankreatitis, die symptomatisch war oder einen medizinischen Eingriff erforderte ≤ 6 Monate vor der Registrierung (bekannte Toxizität von Pembrolizumab).
• Frühere Enteritis, die symptomatisch war oder eine medizinische Intervention erforderte ≤ 6 Monate vor der Registrierung (bekannte Toxizität von Pembrolizumab).
• Vorbestehende motorische oder sensorische Neurotoxizität Grad 3 oder höher.
• Bei Patienten, die eine palliative RT erhalten haben, darf es mindestens zwei Wochen vor der ersten Behandlungsdosis keinen Hinweis auf eine Krankheitsprogression bei klinischen oder bildgebenden Untersuchungen geben.
• Parenterale oder orale Kortikosteroide in den letzten zwei Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Vorherige solide Organ- oder allogene Transplantation.