Nouvelle immunothérapie séquencée avec anti-angiogenèse et chimiothérapie dans l'adénocarcinome gastro-oesophagien avancé (SEQUEL)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé avant l'inscription. REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenue séparément.
• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
• Statut de performance ECOG (PS) de 0-1 dans les 28 jours précédant l'inscription. REMARQUE : Dans les 0 à 3 jours précédant le C1D1 prévu, l'ECOG PS doit être de 0 à 1.

• Le tissu tumoral doit être obtenu à partir d'une biopsie effectuée soit (a) avant l'enregistrement, soit (b) avant C1D1, comme décrit ci-dessous.

  • Avant l'enregistrement : si une biopsie a été réalisée avant l'enregistrement et qu'aucun traitement anticancéreux systémique d'intervalle n'a été administré entre le prélèvement de la biopsie et C1D1, une partie de ce tissu est nécessaire pour l'analyse corrélative, et doit être identifiée lors du dépistage et expédiée après l'enregistrement. Dans cette situation, le tissu d'une nouvelle biopsie n'est pas nécessaire.
  • Avant C1D1 : Pour tous les autres sujets, une nouvelle biopsie avant C1D1 est nécessaire (biopsie de recherche) pour obtenir des tissus.
  • REMARQUE : Si le tissu ne peut être obtenu par l'une des approches ci-dessus (par exemple, cliniquement contre-indiqué), le sujet n'est pas éligible pour la participation à l'essai.

• Volonté de fournir des échantillons de tissus et de sang à des fins de recherche corrélative et présence d'une lésion maligne qui se prête à une biopsie répétée pendant le protocole d'étude (par exemple, une tumeur primaire accessible par EGD).

  --REMARQUE : L'inscription au protocole de biopsie parallèle, si elle est ouverte à l'inscription, est requise. Protocole de biopsie parallèle intitulé : "Exploration de la biologie tumorale chez les patients atteints d'un cancer métastatique de l'œsophage et de l'estomac (protocole de bioréférence pour la collecte prospective de tissus)".

• Les résultats PD-L1 sont requis, s'ils sont disponibles. Si le test PD-L1 n'a pas été effectué, il doit être commandé comme norme de soins avant C1D1. Le test PD-L1 doit être effectué par un laboratoire certifié CLIA utilisant l'anticorps Dako 22C3.
• Adénocarcinome de l'estomac ou GEJ prouvé histologiquement ou cytologiquement.
• Maladie non résécable métastatique, récurrente ou localement avancée.
• Maladie mesurable selon RECIST v1.1
• Candidat pour le pembrolizumab, le ramucirumab et le paclitaxel

• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau ci-dessous. Tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 28 jours précédant l'inscription. REMARQUE : Les laboratoires doivent également être obtenus dans les 10 jours précédant le traitement C1D1.

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 100/mm3
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 8,5 g/dL sans transfusion ni dépendance à l'EPO
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcL
  • Créatinine OU Clairance de la créatinine calculée (la norme institutionnelle pour le calcul de la ClCr peut être utilisée) ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) OU ≥ 60 mL/min pour le sujet ayant des taux de créatinine > 1,5 x la LSN institutionnelle
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 X LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN OU bilirubine totale ≤ 2 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes (les patients atteints du syndrome de Gilbert sont autorisés)
  • Aspartate aminotransférase (AST) et Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques
  • Albumine > 2,5 g/dL
• Volonté de fournir des échantillons de tissus et de sang à des fins de recherche corrélative. REMARQUE : L'inscription au protocole de biopsie parallèle, si elle est ouverte à l'inscription, est requise. Protocole de biopsie parallèle intitulé : "Exploration de la biologie tumorale chez les patients atteints d'un cancer métastatique de l'œsophage et de l'estomac (protocole de bioréférence pour la collecte prospective de tissus)".
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 72 heures précédant l'inscription. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. REMARQUE : Les femmes sont considérées comme susceptibles de procréer à moins qu'elles ne soient chirurgicalement stériles (ont subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale) ou qu'elles soient naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent être disposés à s'abstenir de rapports hétérosexuels ou à utiliser 2 formes de méthodes de contraception efficaces à partir du moment du consentement éclairé (femmes)/avant C1D1 (hommes) jusqu'à 120 jours après l'arrêt du traitement. Voir le protocole pour les options de contraception.
• Volonté de retourner à l'établissement d'inscription pour un suivi

Critère d'exclusion:

• Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle (PID), de PID d'origine médicamenteuse, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de tout signe de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active (pertinent pour le ramucirumab).

• L'un des critères cardiaques suivants (pertinent pour le ramucirumab) :

  • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc selon la formule de Fridericia) > 470 msec.
  • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR> 250 msec.
  • Insuffisance cardiaque symptomatique, hypokaliémie non contrôlée malgré la réplétion, syndrome du QT long congénital, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré. REMARQUE : Les facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'arythmie, tels que les médicaments concomitants, peuvent nécessiter une surveillance accrue pendant la thérapie combinée (voir la section 7).
  • Le patient a présenté des événements thromboemboliques artériels, y compris, mais sans s'y limiter, un infarctus du myocarde, un accident ischémique transitoire, un accident vasculaire cérébral ou un angor instable, dans les 6 mois précédant la première dose du protocole thérapeutique.
  • Le patient a une hypertension non contrôlée ou mal contrôlée (> 160 mmHg systolique ou > 100 mmHg diastolique pendant > 4 semaines) malgré une prise en charge médicale standard.
• Le patient a présenté une hémorragie gastro-intestinale de grade 3-4 dans les 3 mois précédant la première dose du protocole thérapeutique (pertinent pour le ramucirumab).
• Cirrhose de niveau Child-Pugh B (ou pire) ou cirrhose (tout degré) et antécédents d'encéphalopathie hépatique ou d'ascite cliniquement significative résultant d'une cirrhose. Une ascite cliniquement significative est définie comme une ascite due à une cirrhose nécessitant des diurétiques ou une paracentèse (pertinent pour le ramucirumab).
• Toute hémoptysie (définie comme du sang rouge vif ou ≥ 1/2 cuillère à café) dans les 2 mois précédant la première dose du protocole thérapeutique ou avec des signes radiographiques de cavitation intratumorale ou présentant des preuves radiologiquement documentées d'invasion ou d'enrobage d'un vaisseau sanguin majeur par un cancer (pertinent pour le ramucirumab ).
• Le patient a des antécédents de perforation/fistule gastro-intestinale (dans les 6 mois suivant la première dose du protocole thérapeutique) ou des facteurs de risque de perforation (pertinents pour le ramucirumab).
• Le patient a une plaie, un ulcère ou une fracture osseuse grave ou qui ne cicatrise pas dans les 28 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique (pertinent pour le ramucirumab).
• Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique avant la première dose du protocole thérapeutique. Le patient a une intervention chirurgicale majeure élective ou planifiée à effectuer au cours de l'essai clinique (pertinent pour le ramucirumab).
• Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique. REMARQUE : Les stéroïdes inhalés ou les injections de stéroïdes pour les maladies articulaires sont autorisés.
• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
• Progression de la maladie selon RECIST v1.1 ou irRECIST, ou intolérance au traitement, lors d'un traitement antérieur par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2. REMARQUE : Une maladie stable ou réactive sous traitement anti-PD-1/L1-L2 (sans traitement cytotoxique concomitant) est autorisée.
• Perte de poids ≥ 5 % au cours d'un traitement antérieur contenant un anti-PD-1, un anti-PD-L1 ou un anti-PD-L2 (depuis le début d'un tel traitement jusqu'à la dose la plus récente).
• Traitement antérieur associant agent anti-angiogénèse à agent(s) cytotoxique(s). REMARQUE : Une thérapie anti-angiogenèse à agent unique antérieure (par exemple, la monothérapie au ramucirumab) est autorisée.
• Patients connus pour être séropositifs.
• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• Antécédents de réactions allergiques sévères à un anticorps monoclonal ou hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
• A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 3 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 3 semaines plus tôt.
• Autre tumeur maligne active qui nécessite un traitement en cours et qui, de l'avis de l'investigateur du site, est susceptible d'interférer avec l'évaluation de la maladie. REMARQUE : La poursuite des traitements hormonaux est autorisée.
• Les patients présentant des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la valeur initiale), n'ont aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion, et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.

• Maladie intercurrente non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, présente un risque élevé inacceptable lorsqu'elle est associée au traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :

  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  • Angine de poitrine instable
  • Fonction pulmonaire gravement altérée
  • Antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
  • Diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun > 1,5 x LSN (REMARQUE : un contrôle glycémique optimal doit être atteint avant de commencer le traitement d'essai.)
  • Maladie hépatique sous-jacente importante telle qu'une cirrhose grave ou une insuffisance hépatique
  • A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique avant le début du traitement.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.
• Hyper/hypothyroïdie ou hyper/hypocortisme actuellement non contrôlés si, de l'avis de l'investigateur, ils présentent un risque élevé inacceptable lorsqu'ils sont associés au traitement à l'étude.
• A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'enregistrement. REMARQUE : L'administration de vaccins tués est autorisée.
• Antécédents de pancréatite symptomatique ou nécessitant une intervention médicale ≤ 6 mois avant l'inscription (toxicité connue du pembrolizumab).
• Entérite antérieure symptomatique ou nécessitant une intervention médicale ≤ 6 mois avant l'enregistrement (toxicité connue du pembrolizumab).
• Neurotoxicité motrice ou sensorielle préexistante de grade 3 ou supérieur.
• Pour les patients qui ont reçu une RT palliative, il ne doit y avoir aucun signe de progression de la maladie lors des examens cliniques ou d'imagerie pendant au moins deux semaines avant la première dose de traitement.
• Corticostéroïdes parentéraux ou oraux au cours des deux dernières semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Transplantation antérieure d'organe solide ou allogénique.