Új szekvenált immunterápia antiangiogenezissel és kemoterápiával előrehaladott gastrooesophagealis adenocarcinomában (SEQUEL)

Bevételi kritériumok:

• Írásbeli beleegyezés és HIPAA engedély a személyes egészségügyi adatok kiadásához a regisztráció előtt. MEGJEGYZÉS: A HIPAA engedély szerepelhet a tájékozott hozzájárulásban, vagy külön is beszerezhető.
• Életkor ≥ 18 év a beleegyezés időpontjában.
• ECOG Performance Status (PS) 0-1 a regisztrációt megelőző 28 napon belül. MEGJEGYZÉS: A várható C1D1 előtti 0-3 napon belül az ECOG PS-nek 0-1-nek kell lennie.

• A daganatszövetet egy biopsziából kell venni, amelyet (a) a regisztráció előtt vagy (b) a C1D1 előtt végeztek, az alábbiak szerint.

  • Regisztráció előtt: ha a regisztráció előtt biopsziát végeztek, és a biopsziás gyűjtés és a C1D1 között nem került sor szisztémás rákellenes kezelésre, akkor ennek a szövetnek egy része szükséges a korrelatív elemzéshez, amelyet a szűrés során azonosítani kell, és a regisztrációt követően el kell szállítani. Ebben a helyzetben nincs szükség új biopsziából származó szövetre.
  • C1D1 előtt: Minden más alany esetében új biopszia szükséges a C1D1 előtt (kutatási biopszia) a szövetek kinyeréséhez.
  • MEGJEGYZÉS: Ha a fenti módszerek egyikével sem nyerhető szövet (pl. klinikailag ellenjavallt), az alany nem jogosult a vizsgálatban való részvételre.

• Hajlandóság szövet- és vérmintákat szolgáltatni korrelatív kutatási célokra, és olyan rosszindulatú elváltozás jelenléte, amely alkalmas a biopszia megismétlésére a vizsgálati protokoll alatt (pl. EGD-vel elérhető elsődleges daganat).

  --MEGJEGYZÉS: A párhuzamos biopsziás protokollba való beiratkozás szükséges, ha nyitva van a felvételre. Párhuzamos biopsziás protokoll, melynek címe: "Tumorbiológia feltárása áttétes nyelőcső- és gyomorrákos betegeknél (biorepository protokoll prospektív szövetgyűjtéshez)".

• PD-L1 eredmények szükségesek, ha rendelkezésre állnak. Ha a PD-L1 tesztet nem végezték el, akkor a C1D1 előtt standard ellátásként kell megrendelni. A PD-L1 vizsgálatot egy CLIA tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumnak kell elvégeznie a Dako 22C3 antitest használatával.
• Szövettani vagy citológiailag igazolt gyomor adenokarcinóma vagy GEJ.
• Áttétes, visszatérő vagy lokálisan előrehaladott, nem reszekálható betegség.
• Mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint
• Pembrolizumab, ramucirumab és paclitaxel jelölt

• Mutasson megfelelő szervműködést az alábbi táblázatban meghatározottak szerint. Minden szűrőlaboratóriumot be kell szerezni a regisztrációt megelőző 28 napon belül. MEGJEGYZÉS: A laborvizsgálatokat a C1D1-kezelést megelőző 10 napon belül is be kell szerezni.

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1100/mm3
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8,5 g/dl transzfúzió vagy EPO-függőség nélkül
  • Vérlemezkék ≥ 100 000 / mcL
  • Kreatinin VAGY Számított kreatinin-clearance (a CrCl kiszámításához intézményi standard is használható) ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY ≥ 60 ml/perc olyan személyeknél, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 X ULN VAGY Direkt bilirubin ≤ ULN azoknál az alanyoknál, akiknek összbilirubin szintje > 1,5 ULN VAGY összbilirubin ≤ 2 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen (Gilbert-szindrómás betegek megengedettek)
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5-szerese a felső határértéknek VAGY ≤ 5-szöröse a felső határértéknek májáttétben szenvedő betegeknél
  • Albumin > 2,5 g/dl
• Hajlandóság szövet- és vérmintákat adni korrelatív kutatási célokra. MEGJEGYZÉS: Szükséges a párhuzamos biopsziás protokollba való beiratkozás, ha nyitva van a felvételre. Párhuzamos biopsziás protokoll, melynek címe: "Tumorbiológia feltárása áttétes nyelőcső- és gyomorrákos betegeknél (biorepository protokoll prospektív szövetgyűjtéshez)".
• A fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük a regisztráció előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség. MEGJEGYZÉS: A nők fogamzóképesnek minősülnek, kivéve, ha műtétileg sterilek (histerectomián, kétoldali petevezeték lekötésen vagy kétoldali peteeltávolításon estek át), vagy legalább 12 egymást követő hónapig természetesen posztmenopauzában vannak.
• A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől, vagy 2 hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak a tájékozott beleegyezés időpontjától (nők)/a C1D1-t megelőzően (férfiak) a kezelés abbahagyását követő 120 napig. A fogamzásgátlási lehetőségekről lásd a protokollt.
• Hajlandó visszatérni a beiratkozó intézménybe nyomon követés céljából

Kizárási kritériumok:

• Intersticiális tüdőbetegség (ILD), gyógyszer által kiváltott ILD, szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség bármely bizonyítéka (a ramucirumab esetében releváns).

• Az alábbi szívkritériumok bármelyike ​​(a ramucirumab esetében releváns):

  • Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTc Fridericia képletével) > 470 msec.
  • Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, például teljes bal oldali köteg blokk, harmadfokú szívblokk, másodfokú szívblokk, PR intervallum >250 ms.
  • Tünetekkel járó szívelégtelenség, kontrollálatlan hypokalaemia a feltöltődés ellenére, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben vagy 40 év alatti, elsőfokú rokonok megmagyarázhatatlan hirtelen halála. MEGJEGYZÉS: A QTc-megnyúlás vagy az aritmia kockázatát növelő tényezők, például az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek fokozott ellenőrzést igényelhetnek a kombinált terápia során (lásd 7. pont).
  • A beteg bármilyen artériás thromboemboliás eseményt tapasztalt, beleértve, de nem kizárólagosan a myocardialis infarktust, átmeneti ischaemiás rohamot, cerebrovascularis balesetet vagy instabil anginát, a protokollterápia első adagját megelőző 6 hónapon belül.
  • A betegnek nem kontrollált vagy rosszul kontrollált magas vérnyomása van (>160 Hgmm szisztolés vagy > 100 Hgmm diasztolés több mint 4 hétig) a szokásos orvosi kezelés ellenére.
• A beteg 3-4. fokozatú gyomor-bél traktus vérzést tapasztalt a protokoll terápia első adagját megelőző 3 hónapon belül (a ramucirumab esetében).
• Child-Pugh B (vagy még rosszabb) vagy cirrhosis (bármilyen fokozatú) cirrhosis és cirrhosisból eredő hepatikus encephalopathia vagy klinikailag jelentős aszcites az anamnézisben. A klinikailag jelentõs ascites a cirrhosisból eredõ ascites, amely diuretikumot vagy paracentézist igényel (a ramucirumab esetében).
• Bármilyen hemoptysis (definíció szerint élénkvörös vér vagy ≥ 1/2 teáskanál) a protokoll terápia első adagját megelőző 2 hónapon belül, vagy radiográfiailag kimutatott intratumor kavitáció, vagy radiológiailag dokumentált bizonyíték a jelentős vérerek inváziójára vagy a rák beágyazódására (a ramucirumab esetében releváns) ).
• A beteg kórtörténetében GI-perforáció/fisztula szerepel (a protokollterápia első adagját követő 6 hónapon belül) vagy perforáció kockázati tényezői (a ramucirumab esetében releváns).
• A betegnek súlyos vagy nem gyógyuló sebe, fekélye vagy csonttörése van a protokollterápia első adagját megelőző 28 napon belül (a ramucirumab esetében).
• A beteg a protokollterápia első adagját megelőző 28 napon belül jelentős műtéten esett át. A betegen a klinikai vizsgálat során tervezett vagy tervezett nagy műtétet kell végrehajtani (a ramucirumab esetében).
• Egyidejű szisztémás betegségek vagy más súlyos egyidejű betegségek, amelyek a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tennék a pácienst a vizsgálatba való felvételre, vagy jelentősen megzavarnák az előírt kezelési rendek biztonságosságának és toxicitásának megfelelő értékelését.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek. MEGJEGYZÉS: Inhalációs szteroidok vagy szteroid injekciók ízületi betegségek esetén megengedettek.
• Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját követő 4 héten belül.
• A betegség progressziója a RECIST v1.1 vagy irRECIST szerint, vagy kezelési intolerancia egy anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel végzett korábbi kezelés során. MEGJEGYZÉS: Stabil vagy reagáló betegség anti-PD-1/L1-L2 terápia mellett (egyidejű citotoxikus terápia nélkül) megengedett.
• ≥5%-os súlycsökkenés a korábbi anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 tartalmú terápia során (az ilyen terápia megkezdésétől a legutóbbi dózisig).
• Korábbi terápia, amely antiangiogenezis-szert kombinált citotoxikus szer(ek)kel. MEGJEGYZÉS: Korábbi, egyszeres angiogenezis elleni terápia (pl. ramucirumab monoterápia) megengedett.
• Ismert HIV-pozitív betegek.
• Ismert aktív Hepatitis B-je (például HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C-je (például HCV RNS [minőségi] kimutatható).
• Korábbi súlyos allergiás reakciók monoklonális antitestekre vagy túlérzékenység pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szemben.
• Korábban rákellenes monoklonális antitesttel (mAb) volt a vizsgálat 1. napját megelőző 3 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 3 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből.
• Egyéb aktív rosszindulatú daganat, amely jelenlegi kezelést igényel, és amely a helyszíni kutató véleménye szerint valószínűleg megzavarja a betegség értékelését. MEGJEGYZÉS: A hormonterápia folytatása megengedett.
• Ismert, aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező betegek is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig képalkotó vizsgálattal a progresszió jele nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk. új vagy megnagyobbodó agyi áttétek, és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.

• Kontrollálatlan interkurrens betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlanul magas kockázatot jelent a vizsgálati kezeléssel kombinálva, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket:

  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség
  • Instabil angina pectoris
  • Súlyosan károsodott tüdőfunkció
  • Aktív tbc (Bacillus Tuberculosis) ismert kórtörténete
  • Nem kontrollált cukorbetegség, amelyet az éhgyomri szérum glükóz szintje > 1,5 x ULN (MEGJEGYZÉS: A próbaterápia megkezdése előtt el kell érni az optimális glikémiás kontrollt).
  • Jelentős májbetegség, például súlyos cirrhosis vagy májkárosodás
  • Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Aktív fertőzése van, amely a terápia megkezdése előtt szisztémás terápiát igényel.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
• Aktív, nem fertőző tüdőgyulladásról ismert, vagy annak bármilyen bizonyítéka van.
• Jelenleg nem kontrollált hyper/hypothyreosis vagy hyper/hypocortismus, ha a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlanul magas kockázatot jelentenek vizsgálati kezeléssel kombinálva.
• Élő vakcinát vagy élő attenuált vakcinát kapott a regisztrációt megelőző 30 napon belül. MEGJEGYZÉS: Elölt vakcinák beadása megengedett.
• Korábbi hasnyálmirigy-gyulladás, amely tüneti volt vagy orvosi beavatkozást igényelt ≤ 6 hónappal a regisztráció előtt (a pembrolizumab ismert toxicitása).
• Korábbi enteritis, amely tüneti volt, vagy orvosi beavatkozást igényelt ≤ 6 hónappal a regisztráció előtt (a pembrolizumab ismert toxicitása).
• Már meglévő motoros vagy szenzoros neurotoxicitás, 3. fokozat vagy magasabb.
• Azoknál a betegeknél, akik palliatív RT-ben részesültek, a klinikai vagy képalkotó vizsgálatok során a kezelés első adagja előtt legalább két hétig nem lehet bizonyíték a betegség progressziójára.
• Parenterális vagy orális kortikoszteroidok a vizsgálati kezelés megkezdése előtti utolsó két hétben.
• Korábbi szilárd szerv vagy allogén transzplantáció.