Novedosa inmunoterapia secuenciada con antiangiogénesis y quimioterapia en el adenocarcinoma gastroesofágico avanzado (SEQUEL)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal antes del registro. NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
• Estado de rendimiento (PS) de ECOG de 0-1 dentro de los 28 días anteriores al registro. NOTA: Dentro de 0-3 días antes del C1D1 anticipado, ECOG PS debe ser 0-1.

• El tejido tumoral debe obtenerse de una biopsia realizada (a) antes del registro o (b) antes de C1D1, como se describe a continuación.

  • Antes del registro: si se realizó una biopsia antes del registro y no se administró ningún tratamiento anticancerígeno sistémico de intervalo entre la recolección de la biopsia y C1D1, se requiere parte de ese tejido para el análisis correlativo, y debe identificarse durante la selección y enviarse después del registro. En esta situación, no se requiere tejido de una nueva biopsia.
  • Antes de C1D1: para todos los demás sujetos, se requiere una nueva biopsia antes de C1D1 (biopsia de investigación) para obtener tejido.
  • NOTA: Si no se puede obtener tejido mediante ninguno de los enfoques anteriores (por ejemplo, clínicamente contraindicado), el sujeto no es elegible para participar en el ensayo.

• Voluntad de proporcionar muestras de tejido y sangre para fines de investigación correlativos y presencia de una lesión maligna susceptible de repetir la biopsia durante el protocolo del estudio (p. ej., tumor primario al que se puede acceder mediante EGD).

  --NOTA: Se requiere la inscripción en el protocolo de biopsia en paralelo, si está abierto para la inscripción. Protocolo de biopsia paralela titulado: "Exploración de la biología tumoral en pacientes con cáncer metastásico de esófago y estómago (protocolo de biorrepositorio para la recolección prospectiva de tejido)".

• Se requieren los resultados de PD-L1, si están disponibles. Si no se ha realizado la prueba de PD-L1, debe solicitarse como estándar de atención antes de C1D1. Las pruebas de PD-L1 deben ser realizadas por un laboratorio certificado por CLIA utilizando el anticuerpo Dako 22C3.
• Adenocarcinoma de estómago o UGE probado histológica o citológicamente.
• Enfermedad irresecable metastásica, recurrente o localmente avanzada.
• Enfermedad medible según RECIST v1.1
• Candidato para pembrolizumab, ramucirumab y paclitaxel

• Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la siguiente tabla. Todos los laboratorios de detección deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores al registro. NOTA: Los laboratorios también deben obtenerse dentro de los 10 días anteriores al tratamiento de C1D1.

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1100/mm3
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8,5 g/dL sin transfusión ni dependencia de EPO
  • Plaquetas ≥ 100.000 / mcL
  • Creatinina O aclaramiento de creatinina calculado (se puede usar el estándar institucional para el cálculo de CrCl) ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) O ≥ 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 X ULN O Bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN O bilirrubina total ≤ 2 x ULN si hay metástasis hepáticas (se permiten pacientes con síndrome de Gilbert)
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas
  • Albúmina > 2,5 g/dL
• Voluntad de proporcionar muestras de tejido y sangre para fines de investigación correlativos. NOTA: Se requiere la inscripción en el protocolo de biopsia en paralelo, si está abierto para la inscripción. Protocolo de biopsia paralela titulado: "Exploración de la biología tumoral en pacientes con cáncer metastásico de esófago y estómago (protocolo de biorrepositorio para la recolección prospectiva de tejido)".
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas anteriores al registro. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. NOTA: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar dispuestos a abstenerse de tener relaciones heterosexuales o a usar 2 formas de métodos anticonceptivos efectivos desde el momento del consentimiento informado (mujeres)/antes de C1D1 (hombres) hasta 120 días después de la interrupción del tratamiento. Consulte el protocolo para conocer las opciones de anticoncepción.
• Voluntad de regresar a la institución de inscripción para el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial (ILD), ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa (relevante para ramucirumab).

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos (relevantes para ramucirumab):

  • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc usando la fórmula de Fridericia) > 470 mseg.
  • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 mseg.
  • Insuficiencia cardíaca sintomática, hipopotasemia no controlada a pesar de la reposición, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicada menor de 40 años en familiares de primer grado. NOTA: Los factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de arritmia, como los medicamentos concomitantes, pueden requerir un mayor control durante la terapia combinada (consulte la Sección 7).
  • El paciente ha experimentado eventos tromboembólicos arteriales, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo.
  • El paciente tiene hipertensión no controlada o mal controlada (>160 mmHg sistólica o >100 mmHg diastólica durante >4 semanas) a pesar del tratamiento médico estándar.
• El paciente ha experimentado cualquier sangrado gastrointestinal de Grado 3-4 en los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo (relevante para ramucirumab).
• Cirrosis a un nivel de Child-Pugh B (o peor) o cirrosis (cualquier grado) y antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis clínicamente significativa como resultado de la cirrosis. La ascitis clínicamente significativa se define como ascitis por cirrosis que requiere diuréticos o paracentesis (relevante para ramucirumab).
• Cualquier hemoptisis (definida como sangre roja brillante o ≥ 1/2 cucharadita) dentro de los 2 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo o con evidencia radiográfica de cavitación intratumoral o evidencia radiológicamente documentada de invasión de vasos sanguíneos importantes o encapsulamiento por cáncer (relevante para ramucirumab ).
• El paciente tiene antecedentes de perforación/fístula GI (dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo) o factores de riesgo de perforación (relevantes para ramucirumab).
• El paciente tiene una herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza en los 28 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo (relevante para ramucirumab).
• El paciente se ha sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo antes de la primera dosis de la terapia del protocolo. El paciente tiene una cirugía mayor programada o electiva que se realizará durante el curso del ensayo clínico (relevante para ramucirumab).
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. NOTA: Se permiten esteroides inhalados o inyecciones de esteroides para enfermedades de las articulaciones.
• Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Progresión de la enfermedad según RECIST v1.1 o irRECIST, o intolerancia al tratamiento, durante la terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2. NOTA: Se permite la enfermedad estable o que responde a la terapia anti-PD-1/L1-L2 (sin terapia citotóxica concurrente).
• Pérdida de peso ≥5 % durante una terapia previa que contenga anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 (desde el momento del inicio de dicha terapia hasta la dosis más reciente).
• Terapia previa que combina agente antiangiogénico con agente(s) citotóxico(s). NOTA: Se permite la terapia antiangiogénesis previa con un solo agente (p. ej., monoterapia con ramucirumab).
• Pacientes que se sabe que son VIH positivos.
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Reacciones alérgicas graves previas a un anticuerpo monoclonal o hipersensibilidad a pembrolizumab o alguno de sus excipientes.
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 3 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 3 semanas antes.
• Otras neoplasias malignas activas que requieran tratamiento actual y que, en opinión del investigador del sitio, probablemente interfieran con la evaluación de la enfermedad. NOTA: Se permite la continuación de las terapias hormonales.
• Los pacientes con metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tienen evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.

• Enfermedad intercurrente no controlada que, en opinión del investigador, presenta un riesgo inaceptablemente alto cuando se combina con el tratamiento del estudio, incluidas, entre otras, las siguientes:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de pecho inestable
  • Función pulmonar severamente deteriorada
  • Antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
  • Diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas >1,5 x ULN (NOTA: se debe lograr un control glucémico óptimo antes de comenzar la terapia de prueba).
  • Enfermedad hepática subyacente significativa, como cirrosis grave o insuficiencia hepática
  • Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica antes de iniciar la terapia.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
• Hiper/hipotiroidismo o hiper/hipocortismo actualmente no controlados si, en opinión del investigador, presentan un riesgo inaceptablemente alto cuando se combinan con el tratamiento del estudio.
• Recibió vacuna viva o vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al registro. NOTA: Se permite la administración de vacunas muertas.
• Pancreatitis previa que fue sintomática o requirió intervención médica ≤ 6 meses antes del registro (toxicidad conocida de pembrolizumab).
• Enteritis previa que fue sintomática o requirió intervención médica ≤ 6 meses antes del registro (toxicidad conocida de pembrolizumab).
• Neurotoxicidad motora o sensorial preexistente de grado 3 o superior.
• Para los pacientes que recibieron RT paliativa, no debe haber evidencia de progresión de la enfermedad en exámenes clínicos o de imágenes durante al menos dos semanas antes de la primera dosis de tratamiento.
• Corticoides parenterales u orales en las últimas dos semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio.
• Trasplante previo de órgano sólido o alogénico.