Ny sekvensert immunterapi med anti-angiogenese og kjemoterapi ved avansert gastroøsofageal adenokarsinom (SEQUEL)

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning for utgivelse av personlig helseinformasjon før registrering. MERK: HIPAA-godkjenning kan inkluderes i det informerte samtykket eller innhentes separat.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• ECOG Performance Status (PS) på 0-1 innen 28 dager før registrering. MERK: Innen 0-3 dager før forventet C1D1, må ECOG PS være 0-1.

• Tumorvev må hentes fra en biopsi utført enten (a) før registrering eller (b) før C1D1, som beskrevet nedenfor.

  • Før registrering: hvis en biopsi ble utført før registrering og ingen intervallsystemisk anti-kreftbehandling ble administrert mellom biopsiinnsamlingen og C1D1, er en del av det vevet nødvendig for korrelativ analyse, og må identifiseres under screening og sendes etter registrering. I denne situasjonen er det ikke nødvendig med vev fra en ny biopsi.
  • Før C1D1: For alle andre forsøkspersoner kreves en ny biopsi før C1D1 (forskningsbiopsi) for å få vev.
  • MERK: Hvis vev ikke kan oppnås ved noen av de ovennevnte tilnærmingene (f.eks. klinisk kontraindisert), er ikke forsøkspersonen kvalifisert for prøvedeltakelse.

• Vilje til å gi vevs- og blodprøver for korrelative forskningsformål og tilstedeværelse av en ondartet lesjon som er mottakelig for gjentatt biopsi under studieprotokollen (f.eks. primærtumor som kan nås av EGD).

  --MERK: Registrering i parallell biopsiprotokoll, hvis åpen for påmelding, er nødvendig. Parallell biopsiprotokoll med tittelen: "Utforskning av tumorbiologi hos pasienter med metastatisk esophageal and gastrisk cancer (biorepository protocol for prospective tissue collection)".

• PD-L1-resultater kreves, hvis tilgjengelig. Hvis PD-L1-testing ikke er utført, bør den bestilles som standardbehandling før C1D1. PD-L1-testing må utføres av et CLIA-sertifisert laboratorium som bruker Dako 22C3-antistoffet.
• Histologisk eller cytologisk bevist adenokarsinom i magen eller GEJ.
• Metastatisk, tilbakevendende eller lokalt avansert ikke-opererbar sykdom.
• Målbar sykdom per RECIST v1.1
• Kandidat for pembrolizumab, ramucirumab og paklitaksel

• Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som definert i tabellen nedenfor. Alle screeninglaboratorier må innhentes innen 28 dager før registrering. MERK: Laboratorier må også innhentes innen 10 dager før C1D1-behandling.

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1100/mm3
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8,5 g/dL uten transfusjon eller EPO-avhengighet
  • Blodplater ≥ 100 000 / mcL
  • Kreatinin ELLER Beregnet kreatininclearance (institusjonell standard for beregning av CrCl kan brukes) ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER ≥ 60 mL/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN ELLER total bilirubin ≤ 2 x ULN hvis levermetastaser er tilstede (pasienter med Gilberts syndrom er tillatt)
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 x ULN for personer med levermetastaser
  • Albumin > 2,5 g/dL
• Vilje til å gi vev og blodprøver for korrelative forskningsformål. MERK: Registrering i parallell biopsiprotokoll, hvis åpen for påmelding, er nødvendig. Parallell biopsiprotokoll med tittelen: "Utforskning av tumorbiologi hos pasienter med metastatisk esophageal and gastrisk cancer (biorepository protocol for prospective tissue collection)".
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 72 timer før registrering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. MERK: Kvinner anses å være fertile med mindre de er kirurgisk sterile (har gjennomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller de er naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder
• Kvinner i fertil alder og menn må være villige til å avstå fra heteroseksuelt samleie eller å bruke 2 former for effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for informert samtykke (kvinner)/før C1D1 (menn) til 120 dager etter avsluttet behandling. Se protokollen for prevensjonsalternativer.
• Vilje til å returnere til innskrivende institusjon for oppfølging

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom (ILD), medikamentindusert ILD, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom (relevant for ramucirumab).

• Et av følgende hjertekriterier (relevant for ramucirumab):

  • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc ved hjelp av Fridericias formel) > 470 msek.
  • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall >250ms.
  • Symptomatisk hjertesvikt, ukontrollert hypokalemi til tross for repetisjon, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger. MERK: Faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmi, slik som samtidig medisinering, kan kreve økt overvåking under kombinasjonsterapi (se avsnitt 7).
  • Pasienten har opplevd arterielle tromboemboliske hendelser, inkludert men ikke begrenset til hjerteinfarkt, forbigående iskemisk anfall, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina, innen 6 måneder før første dose av protokollbehandling.
  • Pasienten har ukontrollert eller dårlig kontrollert hypertensjon (>160 mmHg systolisk eller > 100 mmHg diastolisk i >4 uker) til tross for standard medisinsk behandling.
• Pasienten har opplevd grad 3-4 GI-blødninger innen 3 måneder før første dose med protokollbehandling (relevant for ramucirumab).
• Skrumplever på et nivå av Child-Pugh B (eller verre) eller skrumplever (uansett grad) og en historie med leverencefalopati eller klinisk meningsfull ascites som følge av skrumplever. Klinisk meningsfull ascites er definert som ascites fra cirrhose som krever diuretika eller paracentese (relevant for ramucirumab).
• Enhver hemoptyse (definert som knallrødt blod eller ≥ 1/2 teskje) innen 2 måneder før første dose av protokollbehandling eller med radiografisk bevis på intratumorkavitasjon eller har radiologisk dokumentert bevis på større blodkarinvasjon eller omslutning av kreft (relevant for ramucirumab ).
• Pasienten har tidligere GI-perforasjon/fistel (innen 6 måneder etter første dose med protokollbehandling) eller risikofaktorer for perforasjon (relevant for ramucirumab).
• Pasienten har et alvorlig eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd innen 28 dager før første dose med protokollbehandling (relevant for ramucirumab).
• Pasienten har gjennomgått større operasjoner innen 28 dager før første dose med protokollbehandling før første dose protokollbehandling. Pasienten har en elektiv eller planlagt større operasjon som skal utføres i løpet av den kliniske studien (relevant for ramucirumab).
• Komorbide systemiske sykdommer eller andre alvorlige samtidige sykdommer som, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien eller i betydelig grad forstyrre riktig vurdering av sikkerhet og toksisitet til de foreskrevne regimene.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling. MERK: Inhalerte steroider eller steroidinjeksjoner for leddsykdom er tillatt.
• Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt undersøkelsesutstyr innen 4 uker etter første behandlingsdose.
• Sykdomsprogresjon i henhold til RECIST v1.1 eller irRECIST, eller behandlingsintoleranse, under tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel. MERK: Stabil eller responsiv sykdom på anti-PD-1/L1-L2-behandling (uten samtidig cytotoksisk terapi) er tillatt.
• Vekttap ≥5 % under tidligere behandling som inneholder anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 (fra tidspunktet for oppstart av slik behandling til siste dose).
• Tidligere terapi som kombinerer anti-angiogenesemiddel med cytotoksiske midler. MERK: Tidligere anti-angiogeneseterapi med enkeltmiddel (f.eks. ramucirumab monoterapi) er tillatt.
• Pasienter kjent for å være HIV-positive.
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Tidligere alvorlige allergiske reaksjoner mot et monoklonalt antistoff eller overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer.
• Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 3 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 3 uker tidligere.
• Annen aktiv malignitet som krever nåværende behandling og som etter stedsforskerens oppfatning sannsynligvis vil forstyrre evaluering av sykdomsvurdering. MERK: Fortsettelse av hormonbehandling er tillatt.
• Pasienter med kjente metastaser i sentralnervesystemet (CNS) kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen bevis. av nye eller forstørrende hjernemetastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet.

• Ukontrollert sammenfallende sykdom som etter etterforskerens mening utgjør uakseptabelt høy risiko i kombinasjon med studiebehandling, inkludert men ikke begrenset til følgende:

  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt
  • Ustabil angina pectoris
  • Alvorlig nedsatt lungefunksjon
  • Kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
  • Ukontrollert diabetes som definert ved fastende serumglukose >1,5 x ULN (MERK: Optimal glykemisk kontroll bør oppnås før prøvebehandling startes.)
  • Betydelig underliggende leversykdom som alvorlig cirrhose eller nedsatt leverfunksjon
  • Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk behandling før behandlingsstart.
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, og starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Har kjent historie eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
• Foreløpig ukontrollert hyper/hypotyreose eller hyper/hypokortisme hvis de etter etterforskerens mening utgjør uakseptabelt høy risiko når de kombineres med studiebehandling.
• Fikk levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før registrering. MERK: Administrering av drepte vaksiner er tillatt.
• Tidligere pankreatitt som var symptomatisk eller krevde medisinsk intervensjon ≤ 6 måneder før registrering (kjent toksisitet av pembrolizumab).
• Tidligere enteritt som var symptomatisk eller krevde medisinsk intervensjon ≤ 6 måneder før registrering (kjent toksisitet av pembrolizumab).
• Eksisterende motorisk eller sensorisk nevrotoksisitet grad 3 eller høyere.
• For pasienter som mottok palliativ RT, må det ikke være tegn på sykdomsprogresjon ved kliniske undersøkelser eller bildeundersøkelser i minst to uker før første behandlingsdose.
• Parenterale eller orale kortikosteroider de siste to ukene før oppstart av studiebehandling.
• Tidligere fast organ eller allogen transplantasjon.