Nieuwe gesequencede immunotherapie met anti-angiogenese en chemotherapie bij gevorderd gastro-oesofageaal adenocarcinoom (SEQUEL)

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie voorafgaand aan registratie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
• ECOG Performance Status (PS) van 0-1 binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie. OPMERKING: Binnen 0-3 dagen voorafgaand aan de verwachte C1D1 moet ECOG PS 0-1 zijn.

• Tumorweefsel moet worden verkregen uit een biopsie die is uitgevoerd (a) voorafgaand aan registratie of (b) voorafgaand aan C1D1, zoals hieronder beschreven.

  • Voorafgaand aan registratie: als er voorafgaand aan registratie een biopsie is uitgevoerd en er geen interval-systemische antikankerbehandeling is toegediend tussen de biopsieverzameling en C1D1, is een deel van dat weefsel vereist voor correlatieve analyse, en moet tijdens de screening worden geïdentificeerd en na registratie worden verzonden. In deze situatie is weefsel van een nieuwe biopsie niet vereist.
  • Voorafgaand aan C1D1: Voor alle andere proefpersonen is een nieuwe biopsie voorafgaand aan C1D1 vereist (onderzoeksbiopsie) om weefsel te verkrijgen.
  • OPMERKING: Als weefsel niet kan worden verkregen door een van de bovenstaande benaderingen (bijv. klinisch gecontra-indiceerd), komt de proefpersoon niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.

• Bereidheid om weefsel- en bloedmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden en aanwezigheid van een kwaadaardige laesie die vatbaar is voor herhaalde biopsie tijdens het studieprotocol (bijv. Primaire tumor waartoe toegang kan worden verkregen via EGD).

  --OPMERKING: Inschrijving in parallel biopsieprotocol, indien open voor inschrijving, is vereist. Parallel biopsieprotocol getiteld: "Verkenning van tumorbiologie bij patiënten met uitgezaaide slokdarm- en maagkanker (biorepository-protocol voor prospectieve weefselverzameling)".

• PD-L1-resultaten zijn vereist, indien beschikbaar. Als er geen PD-L1-test is uitgevoerd, moet deze voorafgaand aan C1D1 als standaardbehandeling worden besteld. PD-L1-testen moeten worden uitgevoerd door een CLIA-gecertificeerd laboratorium met behulp van het Dako 22C3-antilichaam.
• Histologisch of cytologisch bewezen adenocarcinoom van de maag of GEJ.
• Gemetastaseerde, recidiverende of lokaal gevorderde inoperabele ziekte.
• Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1
• Kandidaat voor pembrolizumab, ramucirumab en paclitaxel

• Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in de onderstaande tabel. Alle screeningslabs moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie worden verkregen. OPMERKING: Labs moeten ook binnen 10 dagen voorafgaand aan de C1D1-behandeling worden verkregen.

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.100/mm3
  • Hemoglobine (Hgb) ≥ 8,5 g/dl zonder transfusie of EPO-afhankelijkheid
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000 / mcL
  • Creatinine OF Berekende creatinineklaring (institutionele standaard voor berekening van CrCl kan worden gebruikt) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF ≥ 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x instelling ULN
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 X ULN OF Direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN OF totaal bilirubine ≤ 2 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn (patiënten met het syndroom van Gilbert zijn toegestaan)
  • Aspartaataminotransferase (ASAT) en Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN OF ≤ 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen
  • Albumine > 2,5 g/dL
• Bereidheid om weefsel- en bloedmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden. OPMERKING: Inschrijving in parallel biopsieprotocol, indien open voor inschrijving, is vereist. Parallel biopsieprotocol getiteld: "Verkenning van tumorbiologie bij patiënten met uitgezaaide slokdarm- en maagkanker (biorepository-protocol voor prospectieve weefselverzameling)".
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de registratie een negatieve zwangerschapstest ondergaan. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. OPMERKING: Vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze chirurgisch steriel zijn (een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan) of ze van nature postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten bereid zijn om af te zien van heteroseksuele omgang of om 2 vormen van effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming (vrouwen)/vóór C1D1 (mannen) tot 120 dagen na stopzetting van de behandeling. Zie het protocol voor anticonceptiemogelijkheden.
• Bereidheid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up

Uitsluitingscriteria:

• Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met corticosteroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte (relevant voor ramucirumab).

• Een van de volgende cardiale criteria (relevant voor ramucirumab):

  • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc volgens de formule van Fridericia) > 470 msec.
  • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG, bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval >250 msec.
  • Symptomatisch hartfalen, ongecontroleerde hypokaliëmie ondanks repletie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden. OPMERKING: Factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmie verhogen, zoals gelijktijdige medicatie, kunnen een verhoogde controle tijdens combinatietherapie vereisen (zie rubriek 7).
  • De patiënt heeft enige arteriële trombo-embolische voorvallen doorgemaakt, inclusief maar niet beperkt tot myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident of instabiele angina pectoris, binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie.
  • De patiënt heeft ongecontroleerde of slecht gecontroleerde hypertensie (> 160 mmHg systolisch of > 100 mmHg diastolisch gedurende > 4 weken) ondanks standaard medische behandeling.
• De patiënt heeft binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie (relevant voor ramucirumab) een Graad 3-4 gastro-intestinale bloeding doorgemaakt.
• Cirrose op een niveau van Child-Pugh B (of erger) of cirrose (elke graad) en een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie of klinisch relevante ascites als gevolg van cirrose. Klinisch relevante ascites wordt gedefinieerd als ascites als gevolg van cirrose waarvoor diuretica of paracentese nodig zijn (relevant voor ramucirumab).
• Elke bloedspuwing (gedefinieerd als helderrood bloed of ≥ 1/2 theelepel) binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van protocoltherapie of met radiografisch bewijs van intratumorcavitatie of met radiologisch gedocumenteerd bewijs van ernstige bloedvatinvasie of omhulling door kanker (relevant voor ramucirumab ).
• De patiënt heeft een voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie/fistel (binnen 6 maanden na de eerste dosis protocoltherapie) of risicofactoren voor perforatie (relevant voor ramucirumab).
• De patiënt heeft een ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie (relevant voor ramucirumab).
• De patiënt heeft een grote operatie ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie. De patiënt heeft een electieve of geplande grote operatie ondergaan tijdens de klinische studie (relevant voor ramucirumab).
• Comorbide systemische ziekten of andere ernstige bijkomende ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zouden verstoren.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling. OPMERKING: Geïnhaleerde steroïden of steroïde-injecties voor gewrichtsaandoeningen zijn toegestaan.
• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
• Ziekteprogressie volgens RECIST v1.1 of irRECIST, of behandelingsintolerantie tijdens eerdere therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel. OPMERKING: Stabiele of responsieve ziekte op anti-PD-1/L1-L2-therapie (zonder gelijktijdige cytotoxische therapie) is toegestaan.
• Gewichtsverlies ≥5% tijdens eerdere anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-bevattende therapie (vanaf het begin van een dergelijke therapie tot de meest recente dosis).
• Eerdere therapie die anti-angiogenese-middelen combineert met cytotoxische middelen. OPMERKING: Voorafgaande anti-angiogenesetherapie met enkelvoudig middel (bijv. monotherapie met ramucirumab) is toegestaan.
• Patiënten waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn.
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Eerdere ernstige allergische reacties op een monoklonaal antilichaam of overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 3 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 3 weken eerder zijn toegediend.
• Andere actieve maligniteit die huidige behandeling vereist en die naar de mening van de locatie-onderzoeker de beoordeling van de ziekte waarschijnlijk zal verstoren. OPMERKING: Voortzetting van hormonale therapieën is toegestaan.
• Patiënten met bekende actieve uitzaaiingen in het centrale zenuwstelsel (CZS) mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of groter wordende hersenmetastasen, en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte die naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar hoog risico vormt in combinatie met studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

  • Symptomatisch congestief hartfalen
  • Instabiele angina pectoris
  • Ernstig verminderde longfunctie
  • Bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
  • Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose >1,5 x ULN (OPMERKING: Optimale glykemische controle moet worden bereikt voordat met de proeftherapie wordt begonnen.)
  • Significante onderliggende leverziekte zoals ernstige cirrose of leverfunctiestoornis
  • Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist voorafgaand aan de start van de therapie.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een voorgeschiedenis van of enig bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Momenteel ongecontroleerde hyper-/hypothyreoïdie of hyper-/hypocortisme als deze naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar hoog risico vormen in combinatie met de onderzoeksbehandeling.
• Levend vaccin of levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand aan registratie. OPMERKING: Toediening van gedode vaccins is toegestaan.
• Eerdere pancreatitis die symptomatisch was of medische interventie vereiste ≤ 6 maanden voorafgaand aan registratie (bekende toxiciteit van pembrolizumab).
• Eerdere enteritis die symptomatisch was of medische interventie vereiste ≤ 6 maanden voorafgaand aan registratie (bekende toxiciteit van pembrolizumab).
• Reeds bestaande motorische of sensorische neurotoxiciteit graad 3 of hoger.
• Voor patiënten die palliatieve RT hebben gekregen, mag er gedurende ten minste twee weken voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling geen bewijs zijn van ziekteprogressie bij klinische of beeldvormingsonderzoeken.
• Parenterale of orale corticosteroïden in de laatste twee weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Eerdere solide orgaan- of allogene transplantatie.