Nová sekvenovaná imunoterapie s antiangiogenezí a chemoterapií u pokročilého gastroezofageálního adenokarcinomu (SEQUEL)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA k vydání osobních zdravotních informací před registrací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
• Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
• ECOG Performance Status (PS) 0-1 během 28 dnů před registrací. POZNÁMKA: Během 0-3 dnů před očekávaným C1D1 musí být ECOG PS 0-1.

• Nádorová tkáň musí být získána z biopsie provedené buď (a) před registrací nebo (b) před C1D1, jak je popsáno níže.

  • Před registrací: pokud byla před registrací provedena biopsie a mezi odběrem biopsie a C1D1 nebyla podána žádná intervalová systémová protinádorová léčba, je část této tkáně vyžadována pro korelační analýzu a musí být identifikována během screeningu a odeslána po registraci. V této situaci není nutná tkáň z nové biopsie.
  • Před C1D1: U všech ostatních subjektů je k získání tkáně vyžadována nová biopsie před C1D1 (výzkumná biopsie).
  • POZNÁMKA: Pokud nelze tkáň získat žádným z výše uvedených přístupů (např. klinicky kontraindikováno), subjekt není způsobilý pro účast ve studii.

• Ochota poskytnout vzorky tkáně a krve pro účely korelativního výzkumu a přítomnost maligní léze, která je přístupná pro opakování biopsie během protokolu studie (např. primární nádor, ke kterému lze přistupovat pomocí EGD).

  --POZNÁMKA: Je vyžadován zápis do protokolu paralelní biopsie, pokud je otevřen pro zápis. Paralelní bioptický protokol s názvem: „Exploration of the tumor biology in the patient with metastatic esophageal and gastrical cancer (biorepository protocol for prospektivní odběr tkáně)“.

• Jsou vyžadovány výsledky PD-L1, jsou-li k dispozici. Pokud nebylo provedeno testování PD-L1, mělo by být objednáno jako standardní péče před C1D1. Testování PD-L1 musí být provedeno CLIA certifikovanou laboratoří s použitím protilátky Dako 22C3.
• Histologicky nebo cytologicky prokázaný adenokarcinom žaludku nebo GEJ.
• Metastatické, recidivující nebo lokálně pokročilé neresekabilní onemocnění.
• Měřitelná nemoc podle RECIST v1.1
• Kandidát na pembrolizumab, ramucirumab a paclitaxel

• Prokázat adekvátní funkci orgánů, jak je definováno v tabulce níže. Všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 28 dnů před registrací. POZNÁMKA: Laboratoře je také nutné získat do 10 dnů před léčbou C1D1.

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 100/mm3
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8,5 g/dl bez transfuze nebo závislosti na EPO
  • Krevní destičky ≥ 100 000 / mcL
  • Kreatinin NEBO Vypočítaná clearance kreatininu (lze použít institucionální standard pro výpočet CrCl) ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO ≥ 60 ml/min pro subjekt s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN NEBO celkový bilirubin ≤ 2 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy (pacienti s Gilbertovým syndromem jsou povoleni)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN NEBO ≤ 5 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami
  • Albumin > 2,5 g/dl
• Ochota poskytnout vzorky tkáně a krve pro účely korelačního výzkumu. POZNÁMKA: Pokud je otevřen pro registraci, je vyžadován protokol paralelní biopsie. Paralelní bioptický protokol s názvem: „Exploration of the tumor biology in the patient with metastatic esophageal and gastrical cancer (biorepository protocol for prospektivní odběr tkáně)“.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 72 hodin před registrací. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za plodné, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí být ochotni zdržet se heterosexuálního styku nebo používat 2 formy účinných metod antikoncepce od doby informovaného souhlasu (ženy)/před C1D1 (muži) do 120 dnů po ukončení léčby. Možnosti antikoncepce naleznete v protokolu.
• Ochota vrátit se do zapisující instituce k dalšímu sledování

Kritéria vyloučení:

• Minulá anamnéza intersticiálního plicního onemocnění (ILD), ILD vyvolaného léky, radiační pneumonitidy, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby (relevantní pro ramucirumab).

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií (relevantních pro ramucirumab):

  • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc podle Fridericiova vzorce) > 470 ms.
  • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. kompletní blok levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blok druhého stupně, PR interval > 250 msec.
  • Symptomatické srdeční selhání, nekontrolovaná hypokalémie navzdory repleci, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let u příbuzných prvního stupně. POZNÁMKA: Faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmie, jako jsou souběžné léky, mohou vyžadovat zvýšené monitorování během kombinované terapie (viz část 7).
  • U pacienta se během 6 měsíců před první dávkou protokolární terapie vyskytly jakékoli arteriální tromboembolické příhody, včetně, ale bez omezení na ně, infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody nebo nestabilní anginy pectoris.
  • Pacient má nekontrolovanou nebo nedostatečně kontrolovanou hypertenzi (>160 mmHg systolický nebo > 100 mmHg diastolický po dobu >4 týdnů) navzdory standardní lékařské péči.
• U pacienta se během 3 měsíců před první dávkou protokolární terapie (relevantní pro ramucirumab) vyskytlo gastrointestinální krvácení stupně 3-4.
• Cirhóza na úrovni Child-Pugh B (nebo horší) nebo cirhóza (jakéhokoli stupně) a anamnéza jaterní encefalopatie nebo klinicky významného ascitu v důsledku cirhózy. Klinicky významný ascites je definován jako ascites z cirhózy vyžadující diuretika nebo paracentézu (relevantní pro ramucirumab).
• Jakákoli hemoptýza (definovaná jako jasně červená krev nebo ≥ 1/2 čajové lžičky) během 2 měsíců před první dávkou protokolární terapie nebo s radiografickým průkazem intratumorové kavitace nebo má radiologicky zdokumentovaný důkaz invaze velkých krevních cév nebo obalování rakovinou (relevantní pro ramucirumab ).
• Pacient má v anamnéze GI perforaci/píštěl (během 6 měsíců od první dávky protokolární terapie) nebo rizikové faktory perforace (relevantní pro ramucirumab).
• Pacient má vážnou nebo nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti během 28 dnů před první dávkou protokolární terapie (relevantní pro ramucirumab).
• Pacient podstoupil velký chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou protokolární terapie před první dávkou protokolární terapie. Pacient má plánovaný nebo plánovaný velký chirurgický výkon, který má být proveden v průběhu klinické studie (relevantní pro ramucirumab).
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro vstup do této studie nebo významně narušovala řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. POZNÁMKA: Inhalační steroidy nebo steroidní injekce pro onemocnění kloubů jsou povoleny.
• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
• Progrese onemocnění podle RECIST v1.1 nebo irRECIST nebo nesnášenlivost léčby během předchozí léčby přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2. POZNÁMKA: Stabilní nebo responzivní onemocnění na anti-PD-1/L1-L2 terapii (bez souběžné cytotoxické terapie) je povoleno.
• Ztráta hmotnosti ≥ 5 % během předchozí terapie obsahující anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 (od okamžiku zahájení takové terapie do poslední dávky).
• Předchozí terapie kombinující antiangiogenní činidlo s cytotoxickým činidlem (látkami). POZNÁMKA: Předchozí monoterapie antiangiogenezí jedním léčivem (např. monoterapie ramucirumabem) je povolena.
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní.
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Předchozí závažné alergické reakce na monoklonální protilátku nebo přecitlivělost na pembrolizumab nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
• Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 3 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 3 týdny.
• Jiná aktivní malignita, která vyžaduje současnou léčbu a která podle názoru zkoušejícího pravděpodobně naruší hodnocení hodnocení onemocnění. POZNÁMKA: Pokračování v hormonální léčbě je povoleno.
• Pacienti se známými aktivními metastázami centrálního nervového systému (CNS) se mohou účastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu nejméně čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné důkazy nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.

• Nekontrolované interkurentní onemocnění, které podle názoru zkoušejícího představuje nepřijatelně vysoké riziko v kombinaci se studovanou léčbou, včetně, ale bez omezení na následující:

  • Symptomatické městnavé srdeční selhání
  • Nestabilní angina pectoris
  • Vážně narušená funkce plic
  • Známá anamnéza aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
  • Nekontrolovaný diabetes definovaný jako hladina glukózy v séru nalačno > 1,5 x ULN (POZNÁMKA: Před zahájením zkušební léčby by mělo být dosaženo optimální kontroly glykémie.)
  • Významné základní onemocnění jater, jako je těžká cirhóza nebo poškození jater
  • Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu před zahájením léčby.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• Aktuálně nekontrolovaná hyper/hypotyreóza nebo hyper/hypokortismus, pokud podle názoru zkoušejícího představují nepřijatelně vysoké riziko v kombinaci se studovanou léčbou.
• Obdržená živá vakcína nebo živá oslabená vakcína do 30 dnů před registrací. POZNÁMKA: Podání usmrcených vakcín je povoleno.
• Předchozí pankreatitida, která byla symptomatická nebo vyžadovala lékařskou intervenci ≤ 6 měsíců před registrací (známá toxicita pembrolizumabu).
• Předchozí enteritida, která byla symptomatická nebo vyžadovala lékařskou intervenci ≤ 6 měsíců před registrací (známá toxicita pembrolizumabu).
• Preexistující motorická nebo senzorická neurotoxicita stupně 3 nebo vyšší.
• U pacientů, kteří podstoupili paliativní RT, nesmí být na klinických nebo zobrazovacích vyšetřeních alespoň dva týdny před první dávkou léčby žádné známky progrese onemocnění.
• Parenterální nebo perorální kortikosteroidy v posledních dvou týdnech před zahájením studijní léčby.
• Předchozí transplantace pevného orgánu nebo alogenní transplantace.