Lu-177-DOTATATE (Lutathera) 联合奥拉帕尼治疗不能手术的胃肠胰神经内分泌肿瘤 (GEP-NET)

• 纳入标准：
• GEP-NET病的临床诊断，组织学上符合神经内分泌肿瘤。
• 不能手术的疾病（转移性、非治愈性手术候选者、局部进展到血管或其他关键结构等）

注：存在至少一个未照射的指数病变（仅限第二阶段）。

• 接受生长抑素类似物治疗（例如，但不仅限于善宁或兰瑞肽治疗）的患者必须在参加研究前至少 3 个月开始并接受一致剂量的治疗。
• 服用短期奥曲肽的患者必须在没有奥曲肽的情况下保持剂量 24 小时，因为这是研究 Lu-177-DOTATATE 疗法所必需的。
• 年龄 >=18 岁。 由于目前没有关于 Lu-177-DOTATATE 与奥拉帕尼联合用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但可能有资格参加未来的儿科试验。
• 必须存在生长抑素受体 (SSTR) 阳性疾病，如在入组前 12 周内通过阳性 Ga-68-DOTATATE PET 扫描记录的那样。

注：Ga-68-DOTATATE PET 扫描的阳性定义为至少有一个

RECIST 1.1 可测量的病变，其 SUV 高于或等于肝脏，并且在质量上高于或可与背景活动区分开来。

• 根据 RECIST 1.1 进行的疾病进展，与之前的解剖成像相比，从研究登记之日起不超过 36 个月，至少有 1 个 RECIST 1.1 可测量的病变。
• ECOG 表现状态 <=1。

• 患者必须在入组前 28 天内测量器官和骨髓功能正常，定义如下：

  • 血红蛋白 >= 10.0 g/dL，过去 28 天内没有输血
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10(9)/L
  • 血小板计数 >= 100 x 10(9)/L
  • 总胆红素 <= 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)）<= 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下它们必须 < = 5 倍正常值上限
  • 使用肾脏疾病饮食改良 (MDRD) 研究方程或基于 24 小时尿液测试，患者的肌酐清除率必须估计 >= 51 mL/min：eGFR = 175 x (SCr)^-1.154 x（年龄）^-0.203 x 0.742 [如果是女性] x 1.212 [如果是黑人]
• 理解能力并愿意签署知情同意书。

• 有生育能力的妇女的绝经后或非生育状态的证据：研究登记后 28 天内尿液或血清妊娠试验阴性。 绝经后定义为：

  • 在没有其他医疗原因的情况下闭经 1 年或更长时间；如果女性接受了外源性激素治疗，则在停止治疗后必须闭经 1 年或更长时间
  • 50 岁以下女性的绝经后黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平
  • 最后一次月经 >1 年前的放射诱导卵巢切除术
  • 化疗引起的绝经与上次月经间隔 >1 年
  • 手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
• 注意：如果先前的子宫切除术和双侧卵巢切除术或其他手术史使患者手术不育，或距上次月经 >1 年，则女性不具有生育潜力。 必须有外部内分泌学家/肿瘤内科医师在 NIH 接受 PRRT 后可以跟随患者进行护理标准随访。

• 临床前数据表明，研究药物可能对胚胎胎儿的存活和发育产生不利影响。 进一步不知道在精液中是否发现奥拉帕尼或其代谢物。 由于这些原因：

  • 有生育潜力的妇女及其性活跃的伴侣必须同意联合使用 2 种高效避孕方式（男用避孕套加下列方法之一）或必须完全/真正放弃任何形式的性交. 这应该从签署知情同意书开始，贯穿他们参与研究的整个过程，对于有生育能力的女性，在最后一次服用研究药物后至少持续 7 个月。
  • 男性患者在治疗期间和最后一次研究药物给药后 4 个月内与孕妇或有生育能力的女性发生性关系时必须使用避孕套。 男性患者的女性伴侣如果有生育能力，也应该使用高效的避孕方式（见下文）。 男性患者在服用奥拉帕尼期间和研究药物末次给药后的 4 个月内不应捐献精子。

  • 可接受的节育方法包括：

    • 完全禁欲，即根据患者通常和/或偏好的生活方式避免任何形式的性交。 禁欲必须持续整个研究治疗持续时间，并且在最后一次研究治疗给药后至少 7 个月（对于女性患者）或 4 个月（对于男性患者）。 周期性禁欲（例如，日历排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。 输精管结扎的性伴侣 PLUS 男用避孕套。 参与者保证合作伙伴接受了输精管结扎术后无精子症的确认。
    • 输卵管封堵 PLUS 男用避孕套
    • 宫内节育器 PLUS 男用避孕套。 提供的线圈是铜带的。
    • 依托孕烯植入物（例如 Implanon 、 Norplant ）加男用避孕套
    • 普通和低剂量组合口服药丸加男用避孕套
    • 荷尔蒙针剂或注射剂（例如 Depo-Provera）加上男用避孕套
    • 宫内节育器（例如左炔诺孕酮宫内缓释系统 -Mirena(R)）PLUS 男用避孕套
    • Norelgestromin/乙炔雌二醇透皮系统 PLUS 男用避孕套
    • 阴道内装置（例如乙炔雌二醇和依托孕烯）加男用避孕套
    • Cerazette（去氧孕烯）PLUS 男用避孕套。 Cerazette 是目前唯一基于黄体酮的高效药丸。

排除标准：

• 具有任何 GEP-NET 病变且 Ga-68-DOTATATE-PET 成像呈阴性但 FDG-PET 成像呈阳性的患者。
• 由于母亲接受研究药物治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受研究药物治疗，则应停止母乳喂养。
• 除非黑色素瘤皮肤癌和子宫颈原位癌外，其他已知并存的恶性肿瘤，除非得到明确治疗并证明 5 年内无复发证据。
• 正在接受任何其他研究药物的患者。
• 在研究登记前 4 周内接受任何全身化疗或放疗（姑息性原因除外）的患者。
• 具有持续性毒性（>= CTCAE 2 级）的患者，脱发除外，由先前的癌症治疗和首席研究员认为不可逆转/稳定的毒性引起，预计会干扰研究药物的给药。
• 患者体重超过 PET 工作台容差（> 400 磅）。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、高血压（>180/110）、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会状况。
• 有症状、不受控制的脑转移的患者。 注意：患有先前接受过治疗的脑转移的患者如果无症状也符合条件，并且只要在治疗前至少 4 周开始使用稳定剂量的皮质类固醇即可。
• 患有脊髓压迫症的患者，除非被认为已经接受了明确的治疗，并且在入组前 28 天由治疗研究者通过影像学和临床评估获得了临床稳定疾病的证据。
• 入组前 2 周内同时使用已知的强效或中效 CYP3A 抑制剂。
• 在入组前 5 周内（恩杂鲁胺或苯巴比妥）和其他药物 3 周内同时使用已知的强或中度 CYP3A 诱导剂。
• 在研究入组前 4 周内接受过大手术并且尚未从任何大手术的任何影响中恢复的患者。
• 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收。
• 既往接受过同种异体造血干细胞移植、异体骨髓移植或双脐带血移植（duCBT）。
• 已知对奥拉帕尼或 Lutathera 或这些产品的任何赋形剂过敏的患者。
• 研究者判断的静息心电图表明不受控制的心脏状况（例如，不稳定的缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、QTcF 延长 >500 毫秒、电解质紊乱等），或患有先天性长 QT 综合征的患者。
• 患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示 MDS/AML 特征的患者。
• 免疫功能低下的患者，例如已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者。 由于可能与研究药物发生药代动力学相互作用，因此接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合条件。 此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究。
• 患有已知活动性肝炎（即乙型或丙型肝炎）的患者。
• 任何先前用 PARP 抑制剂治疗，包括奥拉帕尼和/或任何先前用任何全身性放射性核素药物治疗。
• 参与研究的计划和/或实施。
• 以前用 Lu-177-DOTATATE 治疗过。