Lu-177-DOTATATE (Lutathera) em combinação com olaparibe em tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos inoperáveis ​​(GEP-NET)

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Diagnóstico clínico de doença GEP-NET, histologicamente compatível com tumor neuroendócrino.
• Doença inoperável (metastática, não candidata a cirurgia com intenção curativa, localmente avançada em vasos ou outras estruturas críticas, etc.)

NOTA: Presença de pelo menos uma lesão índice não irradiada (somente Fase II).

• Os pacientes em terapia com análogos de somatostatina (por exemplo, mas não apenas limitados a terapia com sandostatina ou lanreotida) devem ter iniciado e estar em uma dose consistente de terapia por pelo menos 3 meses antes da inclusão no estudo.
• Os pacientes em octreotida de curto prazo devem ter a dose mantida por 24 horas sem octreotida porque isso é necessário para a terapia de estudo com Lu-177-DOTATATE.
• Idade >=18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de Lu-177-DOTATATE em combinação com olaparibe em pacientes <18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo, mas podem ser elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Deve ter a presença de doença positiva para receptores de somatostatina (SSTR), conforme documentado por PET scan Ga-68-DOTATATE positivo dentro de 12 semanas antes da inscrição.

OBSERVAÇÃO: A positividade da varredura Ga-68-DOTATATE PET é definida como tendo pelo menos um

Lesão mensurável RECIST 1.1 que tem um SUV maior ou igual ao fígado e é qualitativamente maior e distinguível da atividade de fundo.

• Doença progressiva por RECIST 1.1, em comparação com imagens anatômicas anteriores não mais de 36 meses a partir da data de inscrição no estudo, com pelo menos 1 lesão mensurável por RECIST 1.1.
• Status de desempenho ECOG de <=1.

• Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da inscrição, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina >= 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10(9)/L
  • Contagem de plaquetas >= 100 x 10(9)/L
  • Bilirrubina total <= 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
  • Aspartato aminotransferase (AST) (Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferase (ALT) (Transaminase glutâmica piruvato sérica (SGPT)) <= 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser < = 5x LSN
  • Os pacientes devem ter uma depuração de creatinina estimada em >= 51 mL/min usando a equação do estudo Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ou com base em um teste de urina de 24 horas: eGFR = 175 x (SCr)^-1,154 x (idade)^-0,203 x 0,742 [se mulher] x 1,212 [se for negra]
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar o consentimento informado.

• Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias após a inscrição no estudo. A pós-menopausa é definida como:

  • Amenorréica por 1 ano ou mais sem uma causa médica alternativa; se a mulher recebeu tratamentos hormonais exógenos, deve estar amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção do mesmo
  • Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
  • Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás
  • Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação
  • Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
• NOTA: Uma mulher não tem potencial para engravidar se uma história anterior de histerectomia com ooforectomia bilateral ou outro procedimento tornou a paciente cirurgicamente estéril ou > 1 ano desde a última menstruação. Deve ter endocrinologista/oncologista médico externo que possa acompanhar o paciente para acompanhamento padrão de cuidados após receber PRRT no NIH.

• Dados pré-clínicos indicam que os medicamentos do estudo podem ter efeitos adversos na sobrevivência e desenvolvimento embriofetal. Também não se sabe se olaparibe ou seus metabólitos são encontrados no fluido seminal. Por estas razões:

  • Mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros, que são sexualmente ativos, devem concordar com o uso de 2 formas altamente eficazes de contracepção em combinação (preservativo masculino mais um dos métodos listados abaixo) ou devem abster-se totalmente/verdadeiramente de qualquer forma de relação sexual . Isso deve ser iniciado a partir da assinatura do consentimento informado, ao longo de sua participação no estudo e por pelo menos 7 meses para mulheres com potencial para engravidar após a última dose dos medicamentos do estudo.
  • Os pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 4 meses após a última dose dos medicamentos do estudo quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção (ver abaixo) se tiverem potencial para engravidar. Pacientes do sexo masculino não devem doar esperma durante o período de uso de olaparibe e por 4 meses após a última dose dos medicamentos do estudo.

  • Os métodos de controle de natalidade aceitáveis ​​incluem:

    • Abstinência sexual total, ou seja, abster-se de qualquer forma de relação sexual de acordo com o estilo de vida habitual e/ou preferido do paciente. A abstinência deve ser pela duração total do tratamento do estudo e por pelo menos 7 meses (para pacientes do sexo feminino) ou 4 meses (para pacientes do sexo masculino) após a última dose do tratamento do estudo. Abstinência periódica (por exemplo, ovulação de calendário, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis. Parceiro sexual vasectomizado MAIS preservativo masculino. Com a garantia do participante de que o parceiro recebeu confirmação pós-vasectomia de azoospermia.
    • Oclusão tubária MAIS preservativo masculino
    • Dispositivo Intrauterino PLUS preservativo masculino. As bobinas fornecidas são revestidas com cobre.
    • Implantes de etonogestrel (por exemplo, Implanon, Norplant) MAIS preservativo masculino
    • Pílulas orais combinadas de dose normal e baixa MAIS preservativo masculino
    • Injeção ou injeção hormonal (por exemplo, Depo-Provera) MAIS preservativo masculino
    • Dispositivo do sistema intrauterino (por exemplo, sistema intrauterino liberador de levonorgestrel -Mirena(R)) MAIS preservativo masculino
    • Sistema transdérmico de norelgestromina/etinilestradiol MAIS preservativo masculino
    • Dispositivo intravaginal (por exemplo, etinilestradiol e etonogestrel) MAIS preservativo masculino
    • Preservativo masculino Cerazette (desogestrel) PLUS. Cerazette é atualmente a única pílula à base de progesterona altamente eficaz.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes com lesões GEP-NET que são negativas pela imagem Ga-68-DOTATATE-PET, mas positivas pela imagem FDG-PET.
• Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os medicamentos do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com os medicamentos do estudo.
• Outras malignidades coexistentes conhecidas, exceto câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo uterino, a menos que sejam definitivamente tratados e comprovados sem evidência de recorrência por 5 anos.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Pacientes recebendo qualquer quimioterapia ou radioterapia sistêmica (exceto por motivos paliativos) dentro de 4 semanas antes da inclusão no estudo.
• Pacientes com toxicidades persistentes (>= CTCAE grau 2), com exceção de alopecia, causada por terapia anterior contra o câncer e toxicidades consideradas irreversíveis/estáveis ​​que possam interferir na administração do medicamento do estudo na opinião do Investigador Principal.
• Peso do paciente excedendo a tolerância da mesa PET (> 400 libras).
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, hipertensão (>180/110), arritmia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas e não controladas. NOTA: Os pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas são elegíveis se assintomáticos e podem estar em uma dose estável de corticosteróides, desde que tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento.
• Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que considerados como tendo recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por imagem e avaliação clínica avaliada pelo investigador do tratamento por 28 dias antes da inscrição.
• Uso concomitante de inibidores fortes ou moderados do CYP3A conhecidos dentro de 2 semanas antes da inscrição.
• Uso concomitante de indutores CYP3A fortes ou moderados conhecidos dentro de 5 semanas (para enzalutamida ou fenobarbital) e 3 semanas para outros agentes antes da inscrição.
• Pacientes que tiveram cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da inclusão no estudo e não se recuperaram de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
• Transplante alogênico anterior de células-tronco hematopoiéticas, transplante alogênico de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (duCBT).
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a olaparibe ou Lutathera ou qualquer excipiente desses produtos.
• ECG em repouso indicando condições cardíacas não controladas, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do QTcF > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) ou pacientes com síndrome do QT longo congênito.
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
• Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com os medicamentos do estudo. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Pacientes com hepatite ativa conhecida (ou seja, hepatite B ou C).
• Qualquer tratamento anterior com inibidor de PARP, incluindo olaparibe e/ou qualquer tratamento anterior com quaisquer agentes radionuclídeos sistêmicos.
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo.
• Tratamento prévio com Lu-177-DOTATATE.