Lu-177-DOTATATE (Lutathera) in combinatie met Olaparib bij inoperabele gastro-enteropancreatico neuro-endocriene tumoren (GEP-NET)

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Klinische diagnose van GEP-NET-ziekte, histologisch consistent met neuro-endocriene tumor.
• Inoperabele ziekte (gemetastaseerd, niet-kandidaat voor chirurgie met curatieve bedoeling, plaatselijk gevorderd in vaten of andere kritieke structuren, enz.)

OPMERKING: Aanwezigheid van ten minste één niet-bestraalde indexlaesie (alleen fase II).

• Patiënten die worden behandeld met somatostatine-analogen (bijv., maar niet beperkt tot, behandeling met sandostatine of lanreotide) moeten zijn gestart en gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie een consistente dosis hebben gekregen.
• Bij patiënten die kortdurend octreotide gebruiken, moet de dosis 24 uur worden vastgehouden zonder octreotide, omdat dit nodig is voor de studie Lu-177-DOTATATE-therapie.
• Leeftijd >=18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van Lu-177-DOTATATE in combinatie met olaparib bij patiënten <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar kunnen ze in aanmerking komen voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
• Moet aanwezigheid hebben van somatostatinereceptoren (SSTR) -positieve ziekte zoals gedocumenteerd door positieve Ga-68-DOTATATE PET-scan binnen 12 weken voorafgaand aan inschrijving.

OPMERKING: Positiviteit van Ga-68-DOTATATE PET-scan wordt gedefinieerd als ten minste één

RECIST 1.1 meetbare laesie met een SUV hoger dan of gelijk aan lever en kwalitatief hoger en te onderscheiden van achtergrondactiviteit.

• Progressieve ziekte volgens RECIST 1.1, in vergelijking met eerdere anatomische beeldvorming niet meer dan 36 maanden vanaf de datum van inschrijving voor het onderzoek, met ten minste 1 meetbare laesie volgens RECIST 1.1.
• ECOG-prestatiestatus van <=1.

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine >= 10,0 g/dl zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10(9)/L
  • Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10(9)/L
  • Totaal bilirubine <= 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • Aspartaataminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)) / Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT)) <= 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze < = 5x ULN
  • Patiënten moeten een creatinineklaring hebben van naar schatting >= 51 ml/min met behulp van de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-onderzoeksvergelijking of op basis van een 24-uurs urinetest: eGFR = 175 x (SCr)^-1,154 x (leeftijd)^-0.203 x 0,742 [indien vrouwelijk] x 1,212 [indien zwart]
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

• Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na deelname aan het onderzoek. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

  • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer zonder alternatieve medische oorzaak; als de vrouw exogene hormonale behandelingen heeft ondergaan, amenorroïsch moet zijn gedurende 1 jaar of langer na stopzetting daarvan
  • Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
  • Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden
  • Chemotherapie-geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
  • Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
• OPMERKING: Een vrouw is niet in de vruchtbare leeftijd als een voorgeschiedenis van hysterectomie met bilaterale ovariëctomie of een andere procedure de patiënt chirurgisch onvruchtbaar heeft gemaakt, of >1 jaar sinds de laatste menstruatie. Moet een externe endocrinoloog / medisch oncoloog hebben die de patiënt kan volgen voor follow-ups volgens de standaardzorg na ontvangst van PRRT bij de NIH.

• Preklinische gegevens geven aan dat de onderzoeksgeneesmiddelen nadelige effecten kunnen hebben op de embryofoetale overleving en ontwikkeling. Het is verder niet bekend of olaparib of zijn metabolieten worden aangetroffen in zaadvloeistof. Om deze redenen:

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en hun partners die seksueel actief zijn, moeten instemmen met het gebruik van 2 zeer effectieve vormen van anticonceptie in combinatie (mannelijk condoom plus een van de onderstaande methoden) of moeten zich volledig/werkelijk onthouden van elke vorm van geslachtsgemeenschap . Hiermee moet worden begonnen vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming, tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden voor vrouwen die zwanger kunnen worden na de laatste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen.
  • Mannelijke patiënten moeten een condoom gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen wanneer ze geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken (zie hieronder) als ze zwanger kunnen worden. Mannelijke patiënten mogen geen sperma doneren gedurende de periode dat ze olaparib gebruiken en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen.

  • Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    • Totale seksuele onthouding, d.w.z. zich onthouden van elke vorm van geslachtsgemeenschap in overeenstemming met de gebruikelijke en/of geprefereerde levensstijl van de patiënt. Onthouding moet plaatsvinden gedurende de totale duur van de studiebehandeling en gedurende ten minste 7 maanden (voor vrouwelijke patiënten) of 4 maanden (voor mannelijke patiënten) na de laatste dosis van de studiebehandeling. Periodieke onthouding (bijv. kalender-ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Gevasectomiseerde seksuele partner PLUS mannencondoom. Met de verzekering van de deelnemer dat de partner na de vasectomie een bevestiging van azoöspermie ontving.
    • Afsluiting van de eileiders PLUS mannencondoom
    • Spiraaltje PLUS mannencondoom. De meegeleverde spoelen zijn koperband.
    • Etonogestrel-implantaten (bijv. Implanon, Norplant) PLUS mannencondoom
    • Normale en lage dosis gecombineerde orale pillen PLUS mannencondoom
    • Hormonale injectie of injectie (bijv. Depo-Provera) PLUS mannencondoom
    • Intra-uterien systeemapparaat (bijv. Levonorgestrel-afgevend intra-uterien systeem - Mirena(R)) PLUS mannencondoom
    • Norelgestromin/ethinylestradiol transdermaal systeem PLUS mannencondoom
    • Intravaginaal apparaat (bijv. ethinylestradiol en etonogestrel) PLUS mannencondoom
    • Cerazette (desogestrel) PLUS mannencondoom. Cerazette is momenteel de enige zeer effectieve pil op basis van progesteron.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten met GEP-NET-laesies die negatief zijn door Ga-68-DOTATATE-PET-beeldvorming maar positief door FDG-PET-beeldvorming.
• Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met onderzoeksgeneesmiddelen, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met onderzoeksgeneesmiddelen.
• Andere bekende gelijktijdig bestaande maligniteiten behalve niet-melanome huidkanker en carcinoma in situ van de baarmoederhals, tenzij definitief behandeld en bewezen dat er gedurende 5 jaar geen bewijs van recidief is.
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen) binnen 4 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving.
• Patiënten met aanhoudende toxiciteiten (>= CTCAE graad 2) met uitzondering van alopecia, veroorzaakt door eerdere kankertherapie en toxiciteiten die als onomkeerbaar/stabiel worden beschouwd en waarvan wordt verwacht dat ze de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel naar de mening van de hoofdonderzoeker verstoren.
• Het gewicht van de patiënt overschrijdt de PET-tafeltolerantie (> 400 lbs).
• Ongecontroleerde intercurrente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hypertensie (>180/110), aritmie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Patiënten met symptomatische, ongecontroleerde hersenmetastasen. OPMERKING: Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze asymptomatisch zijn en mogelijk een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, zolang deze tenminste 4 weken voorafgaand aan de behandeling zijn gestart.
• Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte door middel van beeldvorming en klinische beoordeling zoals beoordeeld door de behandelend onderzoeker gedurende 28 dagen vóór inschrijving.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke of matige CYP3A-remmers binnen 2 weken vóór inschrijving.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke of matige CYP3A-inductoren binnen 5 weken (voor enzalutamide of fenobarbital) en 3 weken voor andere middelen vóór inschrijving.
• Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving een grote operatie hebben ondergaan en niet zijn hersteld van de gevolgen van een grote operatie.
• Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren.
• Eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie, allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (duCBT).
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of Lutathera of voor een van de hulpstoffen van deze producten.
• Rust-ECG die ongecontroleerde hartaandoeningen aangeeft, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTcF-verlenging >500 ms, elektrolytstoornissen, enz.), of patiënten met aangeboren lang QT-syndroom.
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.
• Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met onderzoeksgeneesmiddelen. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. hepatitis B of C).
• Elke eerdere behandeling met PARP-remmer, inclusief olaparib en/of elke eerdere behandeling met systemische radionucliden.
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek.
• Eerdere behandeling met Lu-177-DOTATATE.