Lu-177-DOTATATE (Lutathera) i kombination med Olaparib vid inoperabla gastroenteropankreatiska neuroendokrina tumörer (GEP-NET)

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Klinisk diagnos av GEP-NET-sjukdom, histologiskt förenlig med neuroendokrina tumörer.
• Inoperabel sjukdom (metastaserande, icke-kandidat för operation med kurativ avsikt, lokalt avancerat in i kärl eller andra kritiska strukturer, etc.)

OBS: Förekomst av minst en icke-bestrålad indexlesion (endast fas II).

• Patienter som behandlas med somatostatinanalog (t.ex. men inte bara begränsat till behandling med sandostatin eller lanreotid) måste ha påbörjat och fått en konsekvent behandlingsdos i minst 3 månader innan studien påbörjades.
• Patienter som tar korttidsoktreotid måste hållas i 24 timmar utan oktreotid eftersom detta är nödvändigt för studiebehandling med Lu-177-DOTATATE.
• Ålder >=18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av Lu-177-DOTATATE i kombination med olaparib hos patienter <18 år, utesluts barn från denna studie, men kan komma i fråga för framtida pediatriska prövningar.
• Måste ha närvaro av somatostatinreceptorer (SSTR) positiv sjukdom som dokumenterats genom positiv Ga-68-DOTATATE PET-skanning inom 12 veckor före inskrivning.

OBS: Positivitet av Ga-68-DOTATATE PET-skanning definieras som att ha minst en

RECIST 1.1 mätbar lesion som har en SUV högre än eller lika med levern och är kvalitativt högre och särskiljbar från bakgrundsaktivitet.

• Progressiv sjukdom av RECIST 1.1, jämfört med tidigare anatomisk avbildning inte mer än 36 månader från datumet för studieregistreringen, med minst 1 mätbar lesion enligt RECIST 1.1.
• ECOG-prestandastatus <=1.

• Patienter måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 28 dagar före inskrivning enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin >= 10,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna
  • Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10(9)/L
  • Trombocytantal >= 100 x 10(9)/L
  • Totalt bilirubin <= 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
  • Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiktransaminas (SGOT)) / alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminas (SGPT)) <= 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser finns i vilket fall de måste vara < = 5x ULN
  • Patienterna måste ha kreatininclearance uppskattat till >= 51 ml/min med användning av studieekvationen för modifiering av diet vid njursjukdom (MDRD) eller baserat på ett 24-timmars urintest: eGFR = 175 x (SCr)^-1,154 x (ålder)^-0,203 x 0,742 [om hona] x 1,212 [om svart]
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna informerat samtycke.

• Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studieregistreringen. Postmenopausal definieras som:

  • Amenorré i 1 år eller mer utan en alternativ medicinsk orsak; om kvinnan fått exogena hormonbehandlingar, måste vara amenorré i 1 år eller mer efter att ha upphört
  • Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausala intervall för kvinnor under 50 år
  • Strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan
  • Kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens
  • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• OBS: En kvinna är inte i fertil ålder om en tidigare historia av hysterektomi med bilateral ooforektomi eller annan procedur har gjort patienten kirurgiskt steril, eller >1 år sedan senaste menstruation. Måste ha utomstående endokrinolog/medicinsk onkolog som kan följa patienten för standardvårdsuppföljningar efter att ha fått PRRT på NIH.

• Prekliniska data indikerar att studieläkemedlen kan ha negativa effekter på embryofetal överlevnad och utveckling. Det är vidare inte känt om olaparib eller dess metaboliter finns i sädesvätska. Av dessa anledningar:

  • Kvinnor i fertil ålder och deras partner, som är sexuellt aktiva, måste gå med på användningen av två mycket effektiva former av preventivmedel i kombination (kondom för män plus en av metoderna som anges nedan) eller måste helt/verkligen avstå från någon form av sexuellt umgänge . Detta bör startas från undertecknandet av det informerade samtycket, under hela deras deltagande i studien och i minst 7 månader för kvinnor i fertil ålder efter den sista dosen av studieläkemedlen.
  • Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedel när de har samlag med en gravid kvinna eller med en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partners till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel (se nedan) om de är i fertil ålder. Manliga patienter ska inte donera spermier under hela den period de tar olaparib och under 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlen.

  • Acceptabla preventivmetoder inkluderar:

    • Total sexuell avhållsamhet d.v.s. avstå från någon form av sexuellt umgänge i linje med patientens vanliga och/eller föredragna livsstil. Avhållsamhet måste vara under den totala varaktigheten av studiebehandlingen och i minst 7 månader (för kvinnliga patienter) eller 4 månader (för manliga patienter) efter den sista dosen av studiebehandlingen. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalenderägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel. Vasektomerad sexpartner PLUS manlig kondom. Med deltagarförsäkran att partnern fick en bekräftelse på azoospermi efter vasektomi.
    • Tubal ocklusion PLUS manlig kondom
    • Intrauterin Device PLUS manlig kondom. Förutsatt att spolarna är kopparbandade.
    • Etonogestrel-implantat (t.ex. Implanon, Norplant) PLUS manlig kondom
    • Normal och låg dos kombinerade orala piller PLUS manlig kondom
    • Hormoninsprutning eller -injektion (t.ex. Depo-Provera) PLUS manlig kondom
    • Intrauterinsystemanordning (t.ex. levonorgestrel-frisättande intrauterint system -Mirena(R)) PLUS manlig kondom
    • Norelgestromin/etinylestradiol transdermalt system PLUS manlig kondom
    • Intravaginal enhet (t.ex. etinylestradiol och etonogestrel) PLUS manlig kondom
    • Cerazette (desogestrel) PLUS manlig kondom. Cerazette är för närvarande det enda mycket effektiva progesteronbaserade pillret.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Patienter som har några GEP-NET-lesioner som är negativa av Ga-68-DOTATATE-PET-avbildning men positiva av FDG-PET-avbildning.
• Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med studieläkemedel, bör amning avbrytas om modern behandlas med studieläkemedel.
• Andra kända samexisterande maligniteter förutom icke-melanom hudcancer och karcinom in situ i livmoderhalsen, såvida de inte är definitivt behandlade och inte bevisat några tecken på återfall under 5 år.
• Patienter som får andra undersökningsmedel.
• Patienter som får systemisk kemoterapi eller strålbehandling (förutom av palliativa skäl) inom 4 veckor före studieregistreringen.
• Patienter med ihållande toxicitet (>= CTCAE grad 2) med undantag för alopeci, orsakad av tidigare cancerterapi och toxiciteter som bedöms vara irreversibla/stabila förväntas störa administreringen av studieläkemedlet enligt huvudutredarens uppfattning.
• Patientens vikt överstiger PET-tabelltoleransen (> 400 lbs).
• Okontrollerad interaktuell sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hypertoni (>180/110), arytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Patienter med symtomatiska, okontrollerade hjärnmetastaser. OBS: Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser är berättigade om de är asymtomatiska och kan vara på en stabil dos av kortikosteroider så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling.
• Patienter med ryggmärgskompression såvida de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom genom avbildning och klinisk bedömning som bedömts av den behandlande utredaren i 28 dagar före inskrivningen.
• Samtidig användning av kända starka eller måttliga CYP3A-hämmare inom 2 veckor före inskrivning.
• Samtidig användning av kända starka eller måttliga CYP3A-inducerare inom 5 veckor (för enzalutamid eller fenobarbital) och 3 veckor för andra medel före inskrivning.
• Patienter som har genomgått en större operation inom 4 veckor före studieregistreringen och som inte har återhämtat sig från några effekter av någon större operation.
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
• Tidigare allogen hematopoetisk stamcellstransplantation, allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (duCBT).
• Patienter med känd överkänslighet mot olaparib eller Lutathera eller något hjälpämne av dessa produkter.
• Vilo-EKG som indikerar okontrollerade hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symptomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, QTcF-förlängning >500 ms, elektrolytrubbningar, etc.), eller patienter med medfött långt QT-syndrom.
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på MDS/AML.
• Immunförsvagade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV). HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med studieläkemedel. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.
• Patienter med känd aktiv hepatit (dvs hepatit B eller C).
• All tidigare behandling med PARP-hämmare, inklusive olaparib och/eller någon tidigare behandling med systemiska radionuklidmedel.
• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien.
• Tidigare behandling med Lu-177-DOTATATE.