Lu-177-DOTATATE (Lutathera) in combinazione con Olaparib nei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici inoperabili (GEP-NET)

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Diagnosi clinica della malattia GEP-NET, istologicamente coerente con il tumore neuroendocrino.
• Malattia inoperabile (metastatica, non candidabile alla chirurgia con intento curativo, localmente avanzata nei vasi o in altre strutture critiche, ecc.)

NOTA: Presenza di almeno una lesione indice non irradiata (solo Fase II).

• I pazienti in terapia con analoghi della somatostatina (ad es., ma non solo limitati alla terapia con sandostatina o lanreotide) devono aver iniziato e aver assunto una dose costante di terapia per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio.
• I pazienti che assumono octreotide a breve termine devono mantenere la dose mantenuta per 24 ore senza octreotide poiché ciò è necessario per la terapia con Lu-177-DOTATATE dello studio.
• Età >=18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di Lu-177-DOTATATE in combinazione con olaparib in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma potrebbero essere idonei per futuri studi pediatrici.
• Deve avere la presenza di una malattia positiva per i recettori della somatostatina (SSTR) come documentato dalla scansione PET Ga-68-DOTATATE positiva entro 12 settimane prima dell'arruolamento.

NOTA: la positività della scansione PET Ga-68-DOTATATE è definita come averne almeno uno

RECIST 1.1 lesione misurabile che ha un SUV superiore o uguale al fegato ed è qualitativamente superiore e distinguibile dall'attività di fondo.

• - Malattia progressiva secondo RECIST 1.1, rispetto al precedente imaging anatomico non superiore a 36 mesi dalla data di arruolamento nello studio, con almeno 1 lesione misurabile secondo RECIST 1.1.
• Performance Status ECOG di <=1.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima dell'arruolamento come definito di seguito:

  • Emoglobina >= 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10(9)/L
  • Conta piastrinica >= 100 x 10(9)/L
  • Bilirubina totale <= 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT))/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT)) <= 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere < = 5 volte l'ULN
  • I pazienti devono avere una clearance della creatinina stimata di >= 51 ml/min utilizzando l'equazione dello studio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) o sulla base di un test delle urine delle 24 ore: eGFR = 175 x (SCr)^-1,154 x (età)^-0.203 x 0,742 [se femmina] x 1,212 [se nero]
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il consenso informato.

• - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dall'arruolamento nello studio. La postmenopausa è definita come:

  • Amenorrea da 1 anno o più senza una causa medica alternativa; se la donna ha ricevuto trattamenti ormonali esogeni, deve essere amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dello stesso
  • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
  • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
  • Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione
  • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
• NOTA: Una donna non è potenzialmente fertile se una precedente storia di isterectomia con ovariectomia bilaterale o altra procedura ha reso la paziente chirurgicamente sterile, o > 1 anno dall'ultima mestruazione. Deve avere un endocrinologo / oncologo medico esterno che possa seguire il paziente per i follow-up standard di cura dopo aver ricevuto PRRT presso l'NIH.

• I dati preclinici indicano che i farmaci in studio possono avere effetti avversi sulla sopravvivenza e sullo sviluppo embriofetale. Non è inoltre noto se olaparib o i suoi metaboliti si trovino nel liquido seminale. Per queste ragioni:

  • Le donne in età fertile e i loro partner, che sono sessualmente attivi, devono accettare l'uso di 2 forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione (preservativo maschile più uno dei metodi elencati di seguito) o devono astenersi totalmente/veramente da qualsiasi forma di rapporto sessuale . Questo dovrebbe iniziare dalla firma del consenso informato, durante tutta la loro partecipazione allo studio e per almeno 7 mesi per le donne in età fertile dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.
  • I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace (vedere di seguito) se sono in età fertile. I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma per tutto il periodo di assunzione di olaparib e per 4 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.

  • I metodi di controllo delle nascite accettabili includono:

    • Astinenza sessuale totale, ovvero astenersi da qualsiasi forma di rapporto sessuale in linea con lo stile di vita abituale e/o preferito del paziente. L'astinenza deve essere per la durata totale del trattamento in studio e per almeno 7 mesi (per pazienti di sesso femminile) o 4 mesi (per pazienti di sesso maschile) dopo l'ultima dose del trattamento in studio. L'astinenza periodica (ad es. calendario dell'ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Partner sessuale vasectomizzato PIÙ preservativo maschile. Con la garanzia del partecipante che il partner ha ricevuto la conferma post-vasectomia dell'azoospermia.
    • Occlusione tubarica PLUS preservativo maschile
    • Dispositivo intrauterino PLUS preservativo maschile. Le bobine fornite sono in banda di rame.
    • Impianti di Etonogestrel (ad es. Implanon, Norplant) PIÙ preservativo maschile
    • Pillole orali combinate a dose normale e bassa PIÙ preservativo maschile
    • Colpo o iniezione ormonale (ad es. Depo-Provera) PIÙ preservativo maschile
    • Dispositivo del sistema intrauterino (ad es. sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel -Mirena(R)) PLUS preservativo maschile
    • Norelgestromin/etinilestradiolo sistema transdermico PIÙ preservativo maschile
    • Dispositivo intravaginale (ad es. etinilestradiolo ed etonogestrel) PIÙ preservativo maschile
    • Preservativo maschile Cerazette (desogestrel) PLUS. Cerazette è attualmente l'unica pillola altamente efficace a base di progesterone.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti con lesioni GEP-NET negative all'imaging Ga-68-DOTATATE-PET ma positive all'imaging FDG-PET.
• Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con i farmaci dello studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con i farmaci dello studio.
• Altri tumori maligni coesistenti noti ad eccezione del cancro della pelle non melanoma e del carcinoma in situ della cervice uterina, a meno che non siano stati trattati definitivamente e non sia stata dimostrata alcuna evidenza di recidiva per 5 anni.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• - Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
• Pazienti con tossicità persistenti (>= grado CTCAE 2) ad eccezione dell'alopecia, causata da precedente terapia antitumorale e tossicità ritenute irreversibili/stabili che, secondo il parere del Ricercatore principale, potrebbero interferire con la somministrazione del farmaco in studio.
• Il peso del paziente supera la tolleranza del tavolo PET (> 400 libbre).
• - Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, ipertensione (> 180/110), aritmia o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche e non controllate. NOTA: i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono idonei se asintomatici e possono assumere una dose stabile di corticosteroidi purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento.
• Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile mediante imaging e valutazione clinica valutata dallo sperimentatore curante per 28 giorni prima dell'arruolamento.
• Uso concomitante di noti inibitori forti o moderati del CYP3A entro 2 settimane prima dell'arruolamento.
• Uso concomitante di induttori noti del CYP3A forti o moderati entro 5 settimane (per enzalutamide o fenobarbital) e 3 settimane per altri agenti prima dell'arruolamento.
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio e non si sono ripresi da alcun effetto di alcun intervento chirurgico maggiore.
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (duCBT).
• Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o Lutathera o a uno qualsiasi degli eccipienti di questi prodotti.
• ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF> 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo.
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
• Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con i farmaci in studio. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Pazienti con epatite attiva nota (cioè epatite B o C).
• Qualsiasi precedente trattamento con inibitore di PARP, incluso olaparib e/o qualsiasi precedente trattamento con agenti radionuclidi sistemici.
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio.
• Precedente trattamento con Lu-177-DOTATATE.