Lu-177-DOTATATE (Lutathera) in Kombination mit Olaparib bei inoperablen gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NET)

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Klinische Diagnose einer GEP-NET-Erkrankung, histologisch konsistent mit einem neuroendokrinen Tumor.
• Inoperable Erkrankung (metastasiert, kein Kandidat für eine Operation mit kurativer Absicht, lokal fortgeschritten in Gefäße oder andere kritische Strukturen usw.)

HINWEIS: Vorhandensein von mindestens einer nicht bestrahlten Indexläsion (nur Phase II).

• Patienten unter einer Somatostatin-Analoga-Therapie (z. B., aber nicht beschränkt auf eine Sandostatin- oder Lanreotid-Therapie) müssen mindestens 3 Monate vor der Aufnahme in die Studie mit einer konstanten Dosis der Therapie begonnen haben und diese erhalten haben.
• Bei Patienten, die kurzfristig Octreotid erhalten, muss die Dosis 24 Stunden lang ohne Octreotid gehalten werden, da dies für die Lu-177-DOTATATE-Studientherapie erforderlich ist.
• Alter >=18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Lu-177-DOTATATE in Kombination mit Olaparib bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, können aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage kommen.
• Muss das Vorhandensein einer Somatostatinrezeptor (SSTR)-positiven Krankheit aufweisen, wie durch einen positiven Ga-68-DOTATATE-PET-Scan innerhalb von 12 Wochen vor der Einschreibung dokumentiert.

HINWEIS: Die Positivität des Ga-68-DOTATATE-PET-Scans wird als mindestens eins definiert

RECIST 1.1 messbare Läsion, die einen SUV hat, der höher oder gleich der Leber ist und qualitativ höher und von der Hintergrundaktivität unterscheidbar ist.

• Fortschreitende Erkrankung nach RECIST 1.1 im Vergleich zu einer früheren anatomischen Bildgebung, nicht mehr als 36 Monate nach Studienaufnahme, mit mindestens 1 messbarer Läsion nach RECIST 1.1.
• ECOG-Leistungsstatus von <=1.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion aufweisen, die innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme gemessen wurde, wie unten definiert:

  • Hämoglobin >= 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10(9)/L
  • Thrombozytenzahl >= 100 x 10(9)/l
  • Gesamtbilirubin <= 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) <= 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie < sein = 5x ULN
  • Die Patienten müssen eine geschätzte Kreatinin-Clearance von >= 51 ml/min aufweisen, wobei die Studiengleichung „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD) verwendet wird oder basierend auf einem 24-Stunden-Urintest: eGFR = 175 x (SCr)^-1,154 x (Alter)^-0,203 x 0,742 [wenn weiblich] x 1,212 [wenn schwarz]
• Fähigkeit zu verstehen und bereit, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

• Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen nach Studieneinschluss. Postmenopause ist definiert als:

  • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger ohne alternative medizinische Ursache; Wenn die Frau exogene Hormonbehandlungen erhalten hat, muss sie nach Beendigung derselben mindestens 1 Jahr lang amenorrhoisch sein
  • Werte des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren
  • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
  • Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation
  • Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
• HINWEIS: Eine Frau ist nicht gebärfähig, wenn eine vorangegangene Hysterektomie mit bilateraler Ovarektomie oder einem anderen Verfahren die Patientin chirurgisch steril gemacht hat oder >1 Jahre seit der letzten Menstruation vergangen ist. Muss über einen externen Endokrinologen / medizinischen Onkologen verfügen, der den Patienten nach Erhalt von PRRT beim NIH für Nachsorgeuntersuchungen nach dem Standard verfolgen kann.

• Präklinische Daten weisen darauf hin, dass die Studienmedikamente nachteilige Auswirkungen auf das Überleben und die Entwicklung des Embryos haben können. Weiterhin ist nicht bekannt, ob Olaparib oder seine Metaboliten in der Samenflüssigkeit gefunden werden. Aus diesen Gründen:

  • Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner, die sexuell aktiv sind, müssen der Anwendung von 2 hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung in Kombination (Männerkondom plus eine der unten aufgeführten Methoden) zustimmen oder vollständig auf jede Form des Geschlechtsverkehrs verzichten . Dies sollte ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung, während der gesamten Teilnahme an der Studie und für mindestens 7 Monate für Frauen im gebärfähigen Alter nach der letzten Dosis der Studienmedikamente begonnen werden.
  • Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments beim Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom verwenden. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden (siehe unten), wenn sie im gebärfähigen Alter sind. Männliche Patienten sollten während der Einnahme von Olaparib und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente kein Sperma spenden.

  • Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören:

    • Völlige sexuelle Abstinenz, d. h. Verzicht auf jegliche Form des Geschlechtsverkehrs im Einklang mit dem üblichen und/oder bevorzugten Lebensstil des Patienten. Die Abstinenz muss für die gesamte Dauer des Studienmedikaments und für mindestens 7 Monate (für weibliche Patienten) oder 4 Monate (für männliche Patienten) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments bestehen. Periodische Abstinenz (z. B. kalendarische Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Vasektomieter Sexualpartner PLUS Kondom für Männer. Mit der Zusicherung des Teilnehmers, dass der Partner nach der Vasektomie eine Azoospermie-Bestätigung erhalten hat.
    • Eileiterverschluss PLUS Kondom für Männer
    • Intrauterinpessar PLUS Kondom für Männer. Die mitgelieferten Spulen sind mit Kupferbändern versehen.
    • Etonogestrel-Implantate (z. B. Implanon, Norplant) PLUS Kondom für Männer
    • Normale und niedrig dosierte kombinierte orale Pillen PLUS Kondom für Männer
    • Hormonspritze oder Injektion (z. B. Depo-Provera) PLUS Kondom für Männer
    • Intrauterinpessar (z. B. Levonorgestrel-freisetzendes Intrauterinsystem – Mirena(R)) PLUS Kondom für Männer
    • Norelgestromin/Ethinylestradiol transdermales System PLUS Kondom für Männer
    • Intravaginale Vorrichtung (z. B. Ethinylestradiol und Etonogestrel) PLUS Kondom für Männer
    • Cerazette (Desogestrel) PLUS Kondom für Männer. Cerazette ist derzeit die einzige hochwirksame Pille auf Progesteronbasis.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten mit GEP-NET-Läsionen, die in der Ga-68-DOTATATE-PET-Bildgebung negativ, aber in der FDG-PET-Bildgebung positiv sind.
• Da nach der Behandlung der Mutter mit Studienmedikamenten ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Studienmedikamenten behandelt wird.
• Andere bekannte gleichzeitig bestehende maligne Erkrankungen außer nicht-melanozytärem Hautkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, es sei denn, sie werden endgültig behandelt und es wurde nachgewiesen, dass es seit 5 Jahren keine Hinweise auf ein Wiederauftreten gibt.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten.
• Patienten mit anhaltenden Toxizitäten (>= CTCAE-Grad 2) mit Ausnahme von Alopezie, die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden, und Toxizitäten, die als irreversibel/stabil gelten, dürften nach Meinung des Hauptprüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments beeinträchtigen.
• Das Gewicht des Patienten überschreitet die PET-Tabellentoleranz (> 400 lbs).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Bluthochdruck (>180/110), Arrhythmie oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Patienten mit symptomatischen, unkontrollierten Hirnmetastasen. HINWEIS: Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn sie asymptomatisch sind, und können eine stabile Kortikosteroiddosis erhalten, solange diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde.
• Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine endgültige Behandlung erhalten haben, und Nachweis einer klinisch stabilen Erkrankung durch Bildgebung und klinische Beurteilung, wie vom behandelnden Prüfarzt für 28 Tage vor der Aufnahme beurteilt.
• Gleichzeitige Anwendung bekannter starker oder mäßiger CYP3A-Hemmer innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme.
• Gleichzeitige Anwendung bekannter starker oder mäßiger CYP3A-Induktoren innerhalb von 5 Wochen (für Enzalutamid oder Phenobarbital) und 3 Wochen für andere Wirkstoffe vor Aufnahme.
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss einer größeren Operation unterzogen haben und sich von den Auswirkungen einer größeren Operation nicht erholt haben.
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
• Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation, allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (duCBT).
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder Lutathera oder einen der sonstigen Bestandteile dieser Produkte.
• Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom.
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
• Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind. HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Studienmedikamenten nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C).
• Jede frühere Behandlung mit PARP-Hemmern, einschließlich Olaparib und/oder jede frühere Behandlung mit systemischen Radionuklidmitteln.
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie.
• Vorherige Behandlung mit Lu-177-DOTATATE.