Lu-177-DOTATATE (Lutathera) i kombinasjon med Olaparib i inoperable gastroenteropancreatico nevroendokrine svulster (GEP-NET)

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Klinisk diagnose av GEP-NET sykdom, histologisk forenlig med nevroendokrin svulst.
• Inoperabel sykdom (metastatisk, ikke-kandidat for kirurgi med kurativ hensikt, lokalt avansert inn i kar eller andre kritiske strukturer, etc.)

MERK: Tilstedeværelse av minst én ikke-bestrålt indekslesjon (kun fase II).

• Pasienter på behandling med somatostatinanalog (f.eks. men ikke bare begrenset til behandling med sandostatin eller lanreotid) må ha startet og vært på en konsistent dose av behandlingen i minst 3 måneder før studieregistrering.
• Pasienter på korttidsoktreotid må holdes dosen i 24 timer uten oktreotid fordi dette er nødvendig for studie Lu-177-DOTATATE-terapi.
• Alder >=18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av Lu-177-DOTATATE i kombinasjon med olaparib hos pasienter <18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men kan være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.
• Må ha tilstedeværelse av somatostatinreseptorer (SSTR) positiv sykdom som dokumentert ved positiv Ga-68-DOTATATE PET-skanning innen 12 uker før registrering.

MERK: Positiviteten til Ga-68-DOTATATE PET-skanning er definert som å ha minst én

RECIST 1.1 målbar lesjon som har en SUV høyere enn eller lik lever og er kvalitativt høyere og kan skilles fra bakgrunnsaktivitet.

• Progressiv sykdom ved RECIST 1.1, sammenlignet med tidligere anatomisk avbildning ikke mer enn 36 måneder fra datoen for studieregistrering, med minst 1 målbar lesjon ved RECIST 1.1.
• ECOG-ytelsesstatus på <=1.

• Pasienter må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før innmelding som definert nedenfor:

  • Hemoglobin >= 10,0 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10(9)/L
  • Blodplateantall >= 100 x 10(9)/L
  • Total bilirubin <= 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oksaloeddiktransaminase (SGOT)) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvattransaminase (SGPT)) <= 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være <= = 5x ULN
  • Pasienter må ha kreatininclearance estimert til >= 51 ml/min ved bruk av studieligningen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) eller basert på en 24-timers urintest: eGFR = 175 x (SCr)^-1,154 x (alder)^-0,203 x 0,742 [hvis kvinne] x 1,212 [hvis svart]
• Evne til å forstå og vilje til å signere informert samtykke.

• Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studieregistrering. Postmenopausal er definert som:

  • Amenoreisk i 1 år eller mer uten en alternativ medisinsk årsak; dersom kvinnen fikk eksogene hormonbehandlinger, må være amenoréisk i 1 år eller mer etter opphør av samme
  • Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år
  • Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
  • Kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon
  • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• MERK: En kvinne er ikke i fertil alder hvis en tidligere historie med hysterektomi med bilateral ooforektomi eller annen prosedyre har gjort pasienten kirurgisk steril, eller >1 år siden siste menstruasjon. Må ha ekstern endokrinolog/medisinsk onkolog som kan følge pasienten for standard oppfølging etter å ha fått PRRT ved NIH.

• Prekliniske data indikerer at studiemedikamentene kan ha negative effekter på embryoføtal overlevelse og utvikling. Det er videre ikke kjent om olaparib eller dets metabolitter finnes i sædvæsken. På grunn av dette:

  • Kvinner i fertil alder og deres partnere, som er seksuelt aktive, må godta bruken av 2 svært effektive former for prevensjon i kombinasjon (mannkondom pluss en av metodene oppført nedenfor) eller må helt/virkelig avstå fra enhver form for seksuell omgang . Dette bør startes fra signering av det informerte samtykket, gjennom hele deres deltakelse i studien og i minst 7 måneder for kvinner i fertil alder etter siste dose av studiemedikamentene.
  • Mannlige pasienter må bruke kondom under behandlingen og i 4 måneder etter siste dose studiemedisiner når de har samleie med en gravid kvinne eller med en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon (se nedenfor) hvis de er i fertil alder. Mannlige pasienter bør ikke donere sæd under hele perioden de tar olaparib og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentene.

  • Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer:

    • Total seksuell avholdenhet, dvs. avstå fra enhver form for seksuell omgang i tråd med pasientens vanlige og/eller foretrukne livsstil. Avholdenhet må være for den totale varigheten av studiebehandlingen og i minst 7 måneder (for kvinnelige pasienter) eller 4 måneder (for mannlige pasienter) etter siste dose av studiebehandlingen. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalendereggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Vasektomisert seksualpartner PLUSS mannlig kondom. Med deltakerforsikring om at partneren mottok bekreftelse på azoospermi etter vasektomi.
    • Tubal okklusjon PLUSS mannlig kondom
    • Intrauterin Device PLUS mannlig kondom. Forutsatt at spoler er kobberbånd.
    • Etonogestrel-implantater (f.eks. Implanon, Norplant) PLUSS mannlig kondom
    • Normal og lavdose kombinerte orale piller PLUSS mannlig kondom
    • Hormonell sprøyte eller injeksjon (f.eks. Depo-Provera) PLUSS mannlig kondom
    • Intrauterint system (f.eks. levonorgestrel-frigjørende intrauterint system -Mirena(R)) PLUSS mannlig kondom
    • Norelgestromin/etinylestradiol transdermalt system PLUSS mannlig kondom
    • Intravaginal enhet (f.eks. etinyløstradiol og etonogestrel) PLUSS mannlig kondom
    • Cerazette (desogestrel) PLUSS mannlig kondom. Cerazette er for tiden den eneste svært effektive progesteronbaserte pillen.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Pasienter som har noen GEP-NET-lesjoner som er negative ved Ga-68-DOTATATE-PET-avbildning, men positive ved FDG-PET-avbildning.
• Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med studiemedisiner, bør amming avbrytes dersom mor behandles med studiemedisiner.
• Andre kjente samtidige maligniteter unntatt ikke-melanom hudkreft og karsinom in situ i livmorhalsen, med mindre de er endelig behandlet og bevist ingen tegn på tilbakefall i 5 år.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Pasienter som får systemisk kjemoterapi eller strålebehandling (unntatt av palliative årsaker) innen 4 uker før studieregistrering.
• Pasienter med vedvarende toksisiteter (>= CTCAE grad 2) med unntak av alopecia, forårsaket av tidligere kreftbehandling og toksisiteter som anses irreversible/stabile, forventes å interferere med studiemedikamentadministrasjonen etter hovedetterforskerens oppfatning.
• Pasientens vekt overstiger PET-tabelltoleranse (> 400 lbs).
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hypertensjon (>180/110), arytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Pasienter med symptomatiske, ukontrollerte hjernemetastaser. MERK: Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser er kvalifisert hvis de er asymptomatiske og kan være på en stabil dose kortikosteroider så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling.
• Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha mottatt definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom ved bildediagnostikk og klinisk vurdering vurdert av behandlende etterforsker i 28 dager før innrullering.
• Samtidig bruk av kjente sterke eller moderate CYP3A-hemmere innen 2 uker før registrering.
• Samtidig bruk av kjente sterke eller moderate CYP3A-induktorer innen 5 uker (for enzalutamid eller fenobarbital) og 3 uker for andre legemidler før registrering.
• Pasienter som har hatt større operasjoner innen 4 uker før studieregistrering og ikke har kommet seg etter noen virkninger av noen større operasjoner.
• Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
• Tidligere allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon, allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (duCBT).
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller Lutathera eller noen hjelpestoffer av disse produktene.
• Hvile-EKG som indikerer ukontrollerte hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QTcF-forlengelse >500 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), eller pasienter med medfødt langt QT-syndrom.
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML.
• Immunkompromitterte pasienter, for eksempel pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV). HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med studiemedisiner. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Pasienter med kjent aktiv hepatitt (dvs. hepatitt B eller C).
• Eventuell tidligere behandling med PARP-hemmer, inkludert olaparib og/eller tidligere behandling med systemiske radionuklidmidler.
• Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien.
• Tidligere behandling med Lu-177-DOTATATE.