Lu-177-DOTATATE (Lutathera) v kombinaci s olaparibem u inoperabilních gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů (GEP-NET)

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Klinická diagnóza onemocnění GEP-NET, histologicky konzistentní s neuroendokrinním nádorem.
• Inoperabilní onemocnění (metastatické, nekandidát na operaci s léčebným záměrem, lokálně pokročilé do cév nebo jiných kritických struktur atd.)

POZNÁMKA: Přítomnost alespoň jedné neozářené indexové léze (pouze fáze II).

• Pacienti s terapií analogy somatostatinu (např., ale nikoli pouze s omezením na terapii sandostatinem nebo lanreotidem) musí zahájit a být na konzistentní dávce terapie po dobu alespoň 3 měsíců před zařazením do studie.
• Pacienti užívající krátkodobě oktreotid musí mít dávku po dobu 24 hodin bez oktreotidu, protože je to nezbytné pro terapii Lu-177-DOTATATE ve studii.
• Věk >=18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití Lu-177-DOTATATE v kombinaci s olaparibem u pacientů <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale mohou být způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Musí mít přítomnost pozitivního onemocnění somatostatinových receptorů (SSTR), jak je dokumentováno pozitivním Ga-68-DOTATATE PET skenem během 12 týdnů před zařazením.

POZNÁMKA: Pozitivita skenování Ga-68-DOTATATE PET je definována jako alespoň jeden

RECIST 1.1 měřitelná léze, která má SUV vyšší nebo rovnou játrům a je kvalitativně vyšší a odlišitelná od aktivity pozadí.

• Progresivní onemocnění podle RECIST 1.1 ve srovnání s předchozím anatomickým zobrazením ne více než 36 měsíců od data zařazení do studie, s alespoň 1 měřitelnou lézí podle RECIST 1.1.
• Stav výkonu ECOG <=1.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou do 28 dnů před zařazením, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin >= 10,0 g/dl bez krevní transfuze za posledních 28 dní
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10(9)/l
  • Počet krevních destiček >= 100 x 10(9)/l
  • Celkový bilirubin <= 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT)) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamová pyruváttransamináza (SGPT)) <= 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být < = 5x ULN
  • Pacienti musí mít clearance kreatininu odhadovanou na >= 51 ml/min pomocí rovnice studie Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) nebo na základě 24hodinového testu moči: eGFR = 175 x (SCr)^-1,154 x (věk)^-0,203 x 0,742 [pokud žena] x 1,212 [pokud černá]
• Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas.

• Postmenopauza nebo průkaz stavu, kdy ženy ve fertilním věku nemohou otěhotnět: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od zařazení do studie. Postmenopauza je definována jako:

  • amenorea po dobu 1 roku nebo déle bez alternativní lékařské příčiny; pokud žena dostávala exogenní hormonální léčbu, musí mít amenoreu 1 rok nebo déle po jejím vysazení.
  • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
  • Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
  • Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
  • Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
• POZNÁMKA: Žena není ve fertilním věku, pokud předchozí anamnéza hysterektomie s bilaterální ooforektomií nebo jiným postupem způsobila, že pacientka byla chirurgicky sterilní, nebo > 1 rok od poslední menstruace. Musí mít externího endokrinologa/lékařského onkologa, který může pacienta sledovat při standardní péči po obdržení PRRT na NIH.

• Předklinické údaje naznačují, že studovaná léčiva mohou mít nepříznivé účinky na přežití a vývoj embrya a plodu. Dále není známo, zda se olaparib nebo jeho metabolity nacházejí v semenné tekutině. Z těchto důvodů:

  • Ženy ve fertilním věku a jejich partneři, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním 2 vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci (mužský kondom plus jedna z níže uvedených metod) nebo se musí zcela/skutečně zdržet jakékoli formy pohlavního styku. . To by mělo být zahájeno podpisem informovaného souhlasu, po celou dobu jejich účasti ve studii a po dobu nejméně 7 měsíců u žen ve fertilním věku po poslední dávce studovaných léků.
  • Muži musí při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku používat kondom během léčby a 4 měsíce po poslední dávce studovaného léčiva. Partnerky pacientů mužského pohlaví by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce (viz níže), pokud jsou ve fertilním věku. Muži by neměli darovat spermie po celou dobu užívání olaparibu a 4 měsíce po poslední dávce studovaných léků.

  • Mezi přijatelné metody kontroly porodnosti patří:

    • Úplná sexuální abstinence, tj. zdržet se jakékoli formy pohlavního styku v souladu s obvyklým a/nebo preferovaným životním stylem pacientů. Abstinence musí být po celou dobu trvání studijní léčby a po dobu alespoň 7 měsíců (u žen) nebo 4 měsíců (u mužů) po poslední dávce studijní léčby. Periodická abstinence (např. kalendářní ovulace, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Vasektomovaný sexuální partner PLUS mužský kondom. S ujištěním účastníka, že partner obdržel po vazektomii potvrzení azoospermie.
    • Mužský kondom s okluzí vejcovodů PLUS
    • Mužský kondom Nitroděložní tělísko PLUS. Dodávané cívky jsou měděné.
    • Implantáty etonogestrelu (např. Implanon, Norplant) PLUS mužský kondom
    • Normální a nízkodávkové kombinované perorální pilulky PLUS mužský kondom
    • Hormonální injekce nebo injekce (např. Depo-Provera) PLUS mužský kondom
    • Zařízení nitroděložního systému (např. nitroděložní systém uvolňující levonorgestrel -Mirena(R)) PLUS mužský kondom
    • Norelgestromin/ethinylestradiol transdermální systém PLUS mužský kondom
    • Intravaginální zařízení (např. ethinylestradiol a etonogestrel) PLUS mužský kondom
    • Mužský kondom Cerazette (desogestrel) PLUS. Cerazette je v současnosti jedinou vysoce účinnou pilulkou na bázi progesteronu.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří mají jakékoli léze GEP-NET, které jsou negativní při zobrazení Ga-68-DOTATATE-PET, ale pozitivní při zobrazení FDG-PET.
• Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými léky, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena studovanými léky.
• Jiné známé koexistující malignity kromě nemelanomového kožního karcinomu a karcinomu in situ děložního čípku, pokud nejsou definitivně léčeny a není prokázána recidiva po dobu 5 let.
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 4 týdnů před zařazením do studie.
• Pacienti s přetrvávajícími toxicitami (>= CTCAE stupeň 2) s výjimkou alopecie způsobené předchozí léčbou rakoviny a toxicitami považovanými za nevratné/stabilní, u kterých se podle názoru hlavního zkoušejícího očekává, že budou interferovat s podáváním studovaného léku.
• Hmotnost pacienta přesahuje toleranci podle tabulky PET (> 400 lb).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, hypertenze (>180/110), arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Pacienti se symptomatickými, nekontrolovanými metastázami v mozku. POZNÁMKA: Pacienti s dříve léčenými metastázami v mozku jsou způsobilí, pokud jsou asymptomatičtí a mohou užívat stabilní dávku kortikosteroidů, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou.
• Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a důkaz klinicky stabilního onemocnění zobrazením a klinickým hodnocením podle hodnocení ošetřujícího zkoušejícího po dobu 28 dnů před zařazením.
• Současné užívání známých silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A během 2 týdnů před zařazením.
• Současné užívání známých silných nebo středně silných induktorů CYP3A během 5 týdnů (u enzalutamidu nebo fenobarbitalu) a 3 týdnů u jiných látek před zařazením.
• Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před zařazením do studie a neuzdravili se z žádných účinků žádné větší operace.
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
• Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk, alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (duCBT).
• Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo Lutathera nebo na kteroukoli pomocnou látku těchto přípravků.
• Klidové EKG indikující nekontrolované srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT.
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
• Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV). HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí se studovanými léky. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. hepatitidou B nebo C).
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně olaparibu a/nebo jakákoli předchozí léčba jakýmikoli systémovými radionuklidovými látkami.
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie.
• Předchozí léčba Lu-177-DOTATATE.