Lu-177-DOTATATE (Lutathera) i kombination med Olaparib i inoperable gastroenteropancreatico neuroendokrine tumorer (GEP-NET)

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Klinisk diagnose af GEP-NET sygdom, histologisk i overensstemmelse med neuroendokrin tumor.
• Inoperabel sygdom (metastatisk, ikke-kandidat til operation med helbredende hensigt, lokalt avanceret ind i kar eller andre kritiske strukturer osv.)

BEMÆRK: Tilstedeværelse af mindst én ikke-bestrålet indekslæsion (kun fase II).

• Patienter i behandling med somatostatinanalog (f.eks., men ikke kun begrænset til behandling med sandostatin eller lanreotid) skal have påbegyndt og været på en konsistent dosis af behandlingen i mindst 3 måneder før studieindskrivning.
• Patienter på korttids-octreotid skal holdes i 24 timer uden octreotid, da dette er nødvendigt for undersøgelsen af ​​Lu-177-DOTATATE-terapi.
• Alder >=18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​Lu-177-DOTATATE i kombination med olaparib til patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men kan være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
• Skal have tilstedeværelse af somatostatinreceptorer (SSTR) positiv sygdom som dokumenteret ved positiv Ga-68-DOTATATE PET-scanning inden for 12 uger før tilmelding.

BEMÆRK: Positivitet af Ga-68-DOTATATE PET-scanning er defineret som at have mindst én

RECIST 1.1 målbar læsion, der har en SUV højere end eller lig med leveren og er kvalitativt højere og kan skelnes fra baggrundsaktivitet.

• Progressiv sygdom med RECIST 1.1 sammenlignet med tidligere anatomisk billeddannelse ikke mere end 36 måneder fra datoen for studietilmelding, med mindst 1 målbar læsion ved RECIST 1.1.
• ECOG Performance Status på <=1.

• Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før indskrivning som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin >= 10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
  • Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10(9)/L
  • Blodpladetal >= 100 x 10(9)/L
  • Total bilirubin <= 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddiketransaminase (SGOT)) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminase (SGPT)) <= 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være <= = 5x ULN
  • Patienter skal have kreatininclearance estimeret til >= 51 ml/min ved brug af undersøgelsesligningen modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD) eller baseret på en 24 timers urintest: eGFR = 175 x (SCr)^-1,154 x (alder)^-0,203 x 0,742 [hvis hun] x 1,212 [hvis sort]
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive informeret samtykke.

• Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter tilmelding til undersøgelsen. Postmenopausal er defineret som:

  • Amenorrheic i 1 år eller mere uden en alternativ medicinsk årsag; hvis kvinden modtog eksogene hormonbehandlinger, skal være amenoréisk i 1 år eller mere efter ophør af samme
  • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50 år
  • Strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
  • Kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation
  • Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• BEMÆRK: En kvinde er ikke i den fødedygtige alder, hvis en tidligere anamnese med hysterektomi med bilateral oophorektomi eller anden procedure har gjort patienten kirurgisk steril, eller >1 år siden sidste menstruation. Skal have ekstern endokrinolog/medicinsk onkolog, som kan følge patienten til standardbehandlingsopfølgninger efter at have modtaget PRRT på NIH.

• Prækliniske data indikerer, at undersøgelseslægemidlerne kan have negative virkninger på embryoføtal overlevelse og udvikling. Det vides endvidere ikke, om olaparib eller dets metabolitter findes i sædvæsken. Af disse grunde:

  • Kvinder i den fødedygtige alder og deres partnere, der er seksuelt aktive, skal acceptere brugen af ​​2 yderst effektive former for prævention i kombination (mandligt kondom plus en af ​​metoderne anført nedenfor) eller skal helt/virkelig afholde sig fra enhver form for seksuelt samkvem . Dette bør startes fra underskrivelsen af ​​det informerede samtykke, under hele deres deltagelse i undersøgelsen og i mindst 7 måneder for kvinder i den fødedygtige alder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlerne.
  • Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv form for prævention (se nedenfor), hvis de er i den fødedygtige alder. Mandlige patienter bør ikke donere sæd i hele den periode, de tager olaparib, og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlerne.

  • Acceptable præventionsmetoder omfatter:

    • Total seksuel afholdenhed, dvs. afstå fra enhver form for samleje i overensstemmelse med patientens sædvanlige og/eller foretrukne livsstil. Afholdenhed skal være for den samlede varighed af undersøgelsesbehandlingen og i mindst 7 måneder (for kvindelige patienter) eller 4 måneder (for mandlige patienter) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Periodisk abstinens (f.eks. kalenderægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Vasektomiseret seksualpartner PLUS mandligt kondom. Med deltagernes forsikring om, at partneren modtog post-vasektomi bekræftelse af azoospermi.
    • Tubal okklusion PLUS mandlig kondom
    • Intrauterin Device PLUS mandlig kondom. Forudsat at spolerne er kobberbånd.
    • Etonogestrel-implantater (f.eks. Implanon, Norplant) PLUS hankondom
    • Normal og lav dosis kombinerede orale piller PLUS mandligt kondom
    • Hormonal sprøjte eller injektion (f.eks. Depo-Provera) PLUS mandlig kondom
    • Intrauterin systemanordning (f.eks. levonorgestrel-frigivende intrauterint system -Mirena(R)) PLUS mandlig kondom
    • Norelgestromin/ethinylestradiol transdermalt system PLUS mandligt kondom
    • Intravaginal enhed (f.eks. ethinylestradiol og etonogestrel) PLUS mandlig kondom
    • Cerazette (desogestrel) PLUS mandlig kondom. Cerazette er i øjeblikket den eneste yderst effektive progesteronbaserede pille.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, der har nogen GEP-NET-læsioner, der er negative ved Ga-68-DOTATATE-PET-billeddannelse, men positive ved FDG-PET-billeddannelse.
• Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med undersøgelseslægemidler, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med undersøgelseslægemidler.
• Andre kendte co-eksisterende maligniteter undtagen non-melanom hudkræft og carcinom in situ i livmoderhalsen, medmindre de er endeligt behandlet og bevist ingen tegn på tilbagefald i 5 år.
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for 4 uger før studieindskrivning.
• Patienter med vedvarende toksicitet (>= CTCAE grad 2) med undtagelse af alopeci, forårsaget af tidligere cancerterapi og toksiciteter, der anses for irreversible/stabile, forventes at interferere med administrationen af ​​studielægemidlet efter hovedforskerens mening.
• Patientens vægt overstiger PET-bordets tolerance (> 400 lbs).
• Ukontrolleret interaktuel sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hypertension (>180/110), arytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Patienter med symptomatiske, ukontrollerede hjernemetastaser. BEMÆRK: Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, hvis de er asymptomatiske og kan være på en stabil dosis kortikosteroider, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen.
• Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom ved billeddiagnostik og klinisk vurdering vurderet af den behandlende investigator i 28 dage før indskrivning.
• Samtidig brug af kendte stærke eller moderate CYP3A-hæmmere inden for 2 uger før optagelse.
• Samtidig brug af kendte stærke eller moderate CYP3A-inducere inden for 5 uger (for enzalutamid eller phenobarbital) og 3 uger for andre midler før optagelse.
• Patienter, der har fået foretaget en større operation inden for 4 uger før tilmelding til undersøgelsen, og som ikke er kommet sig over nogen virkninger af nogen større operation.
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
• Tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation, allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (duCBT).
• Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib eller Lutathera eller andre hjælpestoffer af disse produkter.
• Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTcF-forlængelse >500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.) eller patienter med medfødt langt QT-syndrom.
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
• Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV). HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med undersøgelseslægemidler. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.
• Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. hepatitis B eller C).
• Enhver tidligere behandling med PARP-hæmmer, inklusive olaparib og/eller enhver tidligere behandling med systemiske radionuklidmidler.
• Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
• Tidligere behandling med Lu-177-DOTATATE.