Lu-177-DOTATATE (Lutathera) en combinación con olaparib en tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos inoperables (GEP-NET)

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Diagnóstico clínico de enfermedad GEP-NET, histológicamente compatible con tumor neuroendocrino.
• Enfermedad inoperable (metastásica, no candidata a cirugía con intención curativa, localmente avanzada a vasos u otras estructuras críticas, etc.)

NOTA: Presencia de al menos una lesión índice no irradiada (solo Fase II).

• Los pacientes que reciben terapia con análogos de somatostatina (p. ej., pero no solo se limitan a la terapia con sandostatin o lanreotida) deben haber iniciado y recibido una dosis constante de terapia durante al menos 3 meses antes de la inscripción en el estudio.
• Los pacientes que reciben octreotida a corto plazo deben mantener la dosis durante 24 horas sin octreotida porque esto es necesario para la terapia del estudio Lu-177-DOTATATE.
• Edad >=18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de Lu-177-DOTATATE en combinación con olaparib en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero pueden ser elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Debe tener presencia de enfermedad positiva para receptores de somatostatina (SSTR), según lo documentado por una tomografía por emisión de positrones con Ga-68-DOTATATE positiva dentro de las 12 semanas anteriores a la inscripción.

NOTA: La positividad de la exploración PET con Ga-68-DOTATATE se define como tener al menos una

RECIST 1.1 lesión medible que tiene un SUV mayor o igual que el hígado y es cualitativamente mayor y distinguible de la actividad de fondo.

• Enfermedad progresiva según RECIST 1.1, en comparación con imágenes anatómicas anteriores no más de 36 meses desde la fecha de inscripción en el estudio, con al menos 1 lesión medible según RECIST 1.1.
• Estado de rendimiento ECOG de <=1.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la inscripción, como se define a continuación:

  • Hemoglobina >= 10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10(9)/L
  • Recuento de plaquetas >= 100 x 10(9)/L
  • Bilirrubina total <= 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
  • Aspartato aminotransferasa (AST) (Transaminasa glutámica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferasa (ALT) (Transaminasa glutámica piruvato sérica (SGPT)) <= 2,5 veces el límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser < = 5x ULN
  • Los pacientes deben tener una depuración de creatinina estimada en >= 51 ml/min usando la ecuación del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) o en base a una prueba de orina de 24 horas: eGFR = 175 x (SCr)^-1.154 x (edad)^-0.203 x 0,742 [si es mujer] x 1,212 [si es negra]
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar el consentimiento informado.

• Posmenopáusicas o evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días posteriores a la inscripción en el estudio. La posmenopausia se define como:

  • Amenorreica por 1 año o más sin una causa médica alternativa; si la mujer recibió tratamientos hormonales exógenos, debe estar amenorreica durante 1 año o más después del cese de los mismos
  • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
  • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
  • Menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación
  • Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
• NOTA: Una mujer no está en edad fértil si un historial previo de histerectomía con ovariectomía bilateral u otro procedimiento ha dejado a la paciente estéril quirúrgicamente, o >1 año desde la última menstruación. Debe contar con un endocrinólogo/oncólogo médico externo que pueda seguir al paciente para los seguimientos estándar de atención después de recibir PRRT en los NIH.

• Los datos preclínicos indican que los fármacos del estudio pueden tener efectos adversos sobre la supervivencia y el desarrollo embriofetal. Tampoco se sabe si olaparib o sus metabolitos se encuentran en el líquido seminal. Por estas razones:

  • Las mujeres en edad fértil y sus parejas, que son sexualmente activas, deben estar de acuerdo con el uso combinado de 2 formas anticonceptivas altamente efectivas (preservativo masculino más uno de los métodos enumerados a continuación) o deben abstenerse total/realmente de cualquier forma de relación sexual . Este debe iniciarse desde la firma del consentimiento informado, durante toda su participación en el estudio y durante al menos 7 meses para las mujeres en edad fértil después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
  • Los pacientes masculinos deben usar un condón durante el tratamiento y durante los 4 meses posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo (ver más abajo) si están en edad fértil. Los pacientes masculinos no deben donar esperma durante el período de toma de olaparib y durante los 4 meses posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio.

  • Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen:

    • Abstinencia sexual total, es decir, abstenerse de cualquier forma de relación sexual de acuerdo con el estilo de vida habitual y/o preferido del paciente. La abstinencia debe ser durante la duración total del tratamiento del estudio y durante al menos 7 meses (para pacientes mujeres) o 4 meses (para pacientes hombres) después de la última dosis del tratamiento del estudio. La abstinencia periódica (por ejemplo, la ovulación según el calendario, los métodos sintotérmicos y posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Pareja sexual vasectomizada MÁS preservativo masculino. Con la garantía del participante de que la pareja recibió la confirmación de azoospermia posterior a la vasectomía.
    • Oclusión tubárica MÁS condón masculino
    • Dispositivo intrauterino MÁS condón masculino. Las bobinas proporcionadas tienen bandas de cobre.
    • Implantes de etonogestrel (p. ej., Implanon , Norplant ) MÁS condón masculino
    • Píldoras orales combinadas de dosis baja y normal MÁS condón masculino
    • Inyección o inyección hormonal (p. ej., Depo-Provera) MÁS condón masculino
    • Dispositivo del sistema intrauterino (p. ej., sistema intrauterino liberador de levonorgestrel -Mirena(R)) MÁS condón masculino
    • Sistema transdérmico de norelgestromina/etinilestradiol MÁS condón masculino
    • Dispositivo intravaginal (p. ej., etinilestradiol y etonogestrel) MÁS condón masculino
    • Cerazette (desogestrel) MÁS condón masculino. Cerazette es actualmente la única píldora a base de progesterona altamente eficaz.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes que tienen lesiones GEP-NET que son negativas en las imágenes Ga-68-DOTATATE-PET pero positivas en las imágenes FDG-PET.
• Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los medicamentos del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con los medicamentos del estudio.
• Otras neoplasias malignas coexistentes conocidas, excepto el cáncer de piel no melanoma y el carcinoma in situ del cuello uterino, a menos que se trate definitivamente y se demuestre que no hay evidencia de recurrencia durante 5 años.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Pacientes que reciben quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
• Pacientes con toxicidades persistentes (>= CTCAE grado 2) con la excepción de la alopecia, causada por una terapia previa contra el cáncer y toxicidades consideradas irreversibles/estables que se espera que interfieran con la administración del fármaco del estudio en opinión del investigador principal.
• El peso del paciente excede la tolerancia de la mesa de PET (> 400 lbs).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, hipertensión (>180/110), arritmia o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. NOTA: Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente son elegibles si están asintomáticos y pueden recibir una dosis estable de corticosteroides, siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento.
• Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable mediante imágenes y evaluación clínica evaluada por el investigador tratante durante 28 días antes de la inscripción.
• Uso concomitante de inhibidores de CYP3A potentes o moderados conocidos en las 2 semanas anteriores a la inscripción.
• Uso concomitante de inductores potentes o moderados conocidos de CYP3A dentro de las 5 semanas (para enzalutamida o fenobarbital) y 3 semanas para otros agentes antes de la inscripción.
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio y que no se hayan recuperado de los efectos de ninguna cirugía mayor.
• Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
• Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas, trasplante alogénico de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (duCBT).
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o Lutathera o a cualquiera de los excipientes de estos productos.
• ECG en reposo que indica condiciones cardíacas no controladas, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QTcF >500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.) o pacientes con síndrome de QT prolongado congénito.
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
• Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con los medicamentos del estudio. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C).
• Cualquier tratamiento previo con inhibidor de PARP, incluido olaparib y/o cualquier tratamiento previo con cualquier radionúclido sistémico.
• Participación en la planificación y/o realización del estudio.
• Tratamiento previo con Lu-177-DOTATATE.