Lu-177-DOTATATE (Lutathera) en association avec l'olaparib dans les tumeurs neuroendocrines gastro-entéropancréatiques inopérables (TNE-GEP)

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Diagnostic clinique de la maladie TNE-GEP, histologiquement compatible avec une tumeur neuroendocrinienne.
• Maladie inopérable (métastatique, non candidat à une chirurgie à visée curative, localement avancé dans les vaisseaux ou autres structures critiques, etc.)

REMARQUE : Présence d'au moins une lésion index non irradiée (Phase II uniquement).

• Les patients sous traitement par analogue de la somatostatine (par exemple, mais sans s'y limiter, le traitement par la sandostatine ou le lanréotide) doivent avoir commencé et suivre une dose constante de traitement pendant au moins 3 mois avant l'inscription à l'étude.
• Les patients sous octréotide à court terme doivent avoir une dose maintenue pendant 24 heures sans octréotide car cela est nécessaire pour le traitement de l'étude Lu-177-DOTATATE.
• Âge >=18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du Lu-177-DOTATATE en association avec l'olaparib chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais peuvent être éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
• Doit avoir la présence d'une maladie positive aux récepteurs de la somatostatine (SSTR), documentée par une TEP positive au Ga-68-DOTATATE dans les 12 semaines précédant l'inscription.

REMARQUE : La positivité du Ga-68-DOTATATE PET scan est définie comme ayant au moins un

RECIST 1.1 lésion mesurable qui a un SUV supérieur ou égal au foie et qui est qualitativement plus élevé et se distingue de l'activité de fond.

• Maladie progressive selon RECIST 1.1, par rapport à l'imagerie anatomique précédente pas plus de 36 mois à compter de la date d'inscription à l'étude, avec au moins 1 lésion mesurable selon RECIST 1.1.
• Statut de performance ECOG de <=1.

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'inscription, comme défini ci-dessous :

  • Hémoglobine >= 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10(9)/L
  • Numération plaquettaire >= 100 x 10(9)/L
  • Bilirubine totale <= 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
  • Aspartate aminotransférase (AST) (Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)) / Alanine aminotransférase (ALT) (Transaminase glutamique pyruvate sérique (SGPT)) <= 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être < = 5x LSN
  • Les patients doivent avoir une clairance de la créatinine estimée à >= 51 ml/min en utilisant l'équation de l'étude Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ou sur la base d'un test d'urine de 24 heures : eGFR = 175 x (SCr) ^ -1.154 x (âge)^-0,203 x 0,742 [si femme] x 1,212 [si Noir]
• Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé.

• Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étude. La post-ménopause est définie comme :

  • Aménorrhée depuis 1 an ou plus sans cause médicale alternative ; si la femme a reçu des traitements hormonaux exogènes, doit être en aménorrhée depuis 1 an ou plus après l'arrêt des mêmes
  • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
  • Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a plus d'un an
  • Ménopause induite par la chimiothérapie avec intervalle > 1 an depuis les dernières règles
  • Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
• REMARQUE : Une femme n'est pas en âge de procréer si des antécédents d'hystérectomie avec ovariectomie bilatérale ou autre procédure ont rendu la patiente chirurgicalement stérile, ou > 1 an depuis la dernière menstruation. Doit avoir un endocrinologue / oncologue médical extérieur qui peut suivre le patient pour des suivis de soins standard après avoir reçu PRRT au NIH.

• Les données précliniques indiquent que les médicaments à l'étude peuvent avoir des effets indésirables sur la survie et le développement embryofœtal. On ne sait pas non plus si l'olaparib ou ses métabolites sont présents dans le liquide séminal. Pour ces raisons:

  • Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires, sexuellement actifs, doivent accepter l'utilisation de 2 formes de contraception très efficaces en combinaison (préservatif masculin plus l'une des méthodes énumérées ci-dessous) ou doivent s'abstenir totalement/vraiment de toute forme de rapport sexuel . Celle-ci doit débuter dès la signature du consentement éclairé, tout au long de leur participation à l'étude et pendant au moins 7 mois pour les femmes en âge de procréer après la dernière dose des médicaments à l'étude.
  • Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 4 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude lorsqu'ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines de patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception hautement efficace (voir ci-dessous) si elles sont en âge de procréer. Les patients de sexe masculin ne doivent pas donner de sperme pendant toute la période de prise d'olaparib et pendant les 4 mois suivant la dernière dose des médicaments à l'étude.

  • Les méthodes de contraception acceptables comprennent :

    • Abstinence sexuelle totale, c'est-à-dire s'abstenir de toute forme de rapport sexuel conforme au mode de vie habituel et/ou préféré du patient. L'abstinence doit être pour la durée totale du traitement à l'étude et pendant au moins 7 mois (pour les femmes) ou 4 mois (pour les hommes) après la dernière dose du traitement à l'étude. L'abstinence périodique (par exemple, ovulation calendaire, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Partenaire sexuel vasectomisé PLUS préservatif masculin. Avec l'assurance du participant que le partenaire a reçu la confirmation post-vasectomie de l'azoospermie.
    • Occlusion des trompes PLUS préservatif masculin
    • Dispositif intra-utérin PLUS préservatif masculin. Les bobines fournies sont en cuivre.
    • Implants d'étonogestrel (par exemple, Implanon, Norplant) PLUS préservatif masculin
    • Pilules orales combinées à dose normale et faible PLUS préservatif masculin
    • Injection ou injection hormonale (par exemple, Depo-Provera) PLUS préservatif masculin
    • Dispositif de système intra-utérin (par exemple, système intra-utérin libérant du lévonorgestrel -Mirena(R)) PLUS préservatif masculin
    • Système transdermique norelgestromine/éthinylestradiol PLUS préservatif masculin
    • Dispositif intravaginal (par exemple, éthinylestradiol et étonogestrel) PLUS préservatif masculin
    • Cerazette (désogestrel) PLUS préservatif masculin. Cerazette est actuellement la seule pilule à base de progestérone très efficace.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Patients présentant des lésions GEP-NET négatives par imagerie Ga-68-DOTATATE-PET mais positives par imagerie FDG-PET.
• Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère avec les médicaments à l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec les médicaments à l'étude.
• Autres tumeurs malignes coexistantes connues, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome et du carcinome in situ du col de l'utérus, à moins qu'ils ne soient définitivement traités et qu'il n'y ait aucun signe de récidive pendant 5 ans.
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie systémique (sauf pour des raisons palliatives) dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude.
• - Patients présentant des toxicités persistantes (> = CTCAE grade 2) à l'exception de l'alopécie, causée par un traitement anticancéreux antérieur et des toxicités jugées irréversibles/stables susceptibles d'interférer avec l'administration du médicament à l'étude de l'avis de l'investigateur principal.
• Le poids du patient dépasse la tolérance de la table PET (> 400 lb).
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une hypertension (> 180/110), une arythmie ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. REMARQUE : Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées sont éligibles s'ils sont asymptomatiques et peuvent recevoir une dose stable de corticostéroïdes tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement.
• - Patients présentant une compression de la moelle épinière, à moins qu'ils ne soient considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et une preuve de maladie cliniquement stable par imagerie et évaluation clinique telle qu'évaluée par l'investigateur traitant pendant 28 jours avant l'inscription.
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés connus du CYP3A dans les 2 semaines précédant l'inscription.
• Utilisation concomitante d'inducteurs puissants ou modérés connus du CYP3A dans les 5 semaines (pour l'enzalutamide ou le phénobarbital) et dans les 3 semaines pour les autres agents avant l'inscription.
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude et qui ne se sont pas remis des effets d'une intervention chirurgicale majeure.
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (duCBT).
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou au Lutathera ou à l'un des excipients de ces produits.
• ECG au repos indiquant des conditions cardiaques non contrôlées, telles que jugées par l'investigateur (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF> 500 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou patients atteints du syndrome du QT long congénital.
• Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
• Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec les médicaments à l'étude. De plus, ces patients courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement suppresseur de moelle. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Patients atteints d'hépatite active connue (c.-à-d., hépatite B ou C).
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib et/ou tout traitement antérieur avec des agents radionucléides systémiques.
• Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude.
• Traitement antérieur avec Lu-177-DOTATATE.