Lu-177-DOTATATE (Lutathera) в комбинации с олапарибом при неоперабельных гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолях (GEP-NET)

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Клинический диагноз заболевания GEP-NET, гистологически соответствующий нейроэндокринной опухоли.
• Неоперабельное заболевание (метастатическое, некандидатное для оперативного вмешательства с лечебной целью, локальное распространение в сосуды или другие критические структуры и т. д.)

ПРИМЕЧАНИЕ. Наличие по крайней мере одного необлученного поражения индекса (только фаза II).

• Пациенты, получающие терапию аналогами соматостатина (например, помимо прочего, терапию сандостатином или ланреотидом), должны были начать и получать постоянную дозу терапии в течение как минимум 3 месяцев до включения в исследование.
• Пациенты, получающие октреотид кратковременно, должны сохранять дозу в течение 24 часов без октреотида, поскольку это необходимо для изучения терапии Lu-177-DOTATATE.
• Возраст >=18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении Lu-177-DOTATATE в комбинации с олапарибом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но могут быть допущены к участию в педиатрических исследованиях в будущем.
• Необходимо иметь положительное заболевание соматостатиновых рецепторов (SSTR), подтвержденное положительным ПЭТ-сканированием Ga-68-DOTATATE в течение 12 недель до зачисления.

ПРИМЕЧАНИЕ. Положительный результат ПЭТ-сканирования Ga-68-DOTATATE определяется как наличие хотя бы одного

RECIST 1.1 измеримое поражение, которое имеет SUV выше или равно печени, качественно выше и отличается от фоновой активности.

• Прогрессирующее заболевание по RECIST 1.1 по сравнению с предыдущей анатомической визуализацией не более 36 месяцев с даты включения в исследование, по крайней мере, с 1 поддающимся измерению поражением по RECIST 1.1.
• Статус производительности ECOG <=1.

• У пациентов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до регистрации, как определено ниже:

  • Гемоглобин >= 10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10(9)/л
  • Количество тромбоцитов >= 100 x 10(9)/л
  • Общий билирубин <= 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT)) <= 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, в этом случае они должны быть < = 5x ВГН
  • Пациенты должны иметь клиренс креатинина, оцененный >= 51 мл/мин с использованием уравнения исследования «Модификация диеты при заболеваниях почек» (MDRD) или на основании 24-часового анализа мочи: рСКФ = 175 x (SCr)^-1,154 х (возраст)^-0,203 x 0,742 [для женщин] x 1,212 [для черных]
• Способность понять и готовность подписать информированное согласие.

• Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин детородного возраста: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после включения в исследование. Постменопауза определяется как:

  • Аменорея в течение 1 года и более без альтернативной медицинской причины; если женщина получала экзогенное гормональное лечение, у нее должна быть аменорея в течение 1 года или более после прекращения того же
  • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
  • Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад
  • Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом >1 года после последней менструации
  • Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
• ПРИМЕЧАНИЕ. Женщина не имеет детородного потенциала, если предшествующая история гистерэктомии с двусторонней овариэктомией или другой процедурой сделала пациентку хирургически бесплодной или >1 года с момента последней менструации. Должен быть внешний эндокринолог/медицинский онколог, который может наблюдать за пациентом для стандартного последующего наблюдения после получения PRRT в NIH.

• Доклинические данные показывают, что исследуемые препараты могут оказывать неблагоприятное воздействие на выживаемость и развитие эмбриона. Кроме того, неизвестно, обнаруживается ли олапариб или его метаболиты в семенной жидкости. Поэтому:

  • Женщины детородного возраста и их сексуально активные партнеры должны согласиться на использование 2 высокоэффективных форм контрацепции в сочетании (мужской презерватив плюс один из методов, перечисленных ниже) или должны полностью/действительно воздерживаться от любых форм полового акта. . Это следует начинать с момента подписания информированного согласия, на протяжении всего участия в исследовании и в течение не менее 7 месяцев для женщин детородного возраста после приема последней дозы исследуемых препаратов.
  • Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемых препаратов при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Женские партнеры пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции (см. ниже), если они способны к деторождению. Пациентам мужского пола не следует сдавать сперму в течение всего периода приема олапариба и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов.

  • К приемлемым методам контрацепции относятся:

    • Полное половое воздержание, т. е. воздержание от любой формы полового акта в соответствии с обычным и/или предпочтительным образом жизни пациента. Воздержание должно быть в течение всей продолжительности исследуемого лечения и не менее 7 месяцев (для пациентов женского пола) или 4 месяцев (для пациентов мужского пола) после последней дозы исследуемого лечения. Периодическое воздержание (например, календарная овуляция, симптотермальные, постовуляционные методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Вазэктомированный половой партнер ПЛЮС мужской презерватив. С гарантией участника, что партнер получил подтверждение азооспермии после вазэктомии.
    • Трубная окклюзия ПЛЮС мужской презерватив
    • Внутриматочная спираль ПЛЮС мужской презерватив. Поставляемые катушки имеют медную окантовку.
    • Имплантаты этоногестрела (например, Импланон, Норплант) ПЛЮС мужской презерватив
    • Комбинированные оральные таблетки с нормальной и низкой дозой ПЛЮС мужской презерватив
    • Гормональный укол или инъекция (например, Депо-Провера) ПЛЮС мужской презерватив
    • Устройство внутриматочной системы (например, внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел - Мирена(R)) ПЛЮС мужской презерватив
    • Трансдермальная система норэлгестромин/этинилэстрадиол ПЛЮС мужской презерватив
    • Интравагинальное устройство (например, этинилэстрадиол и этоногестрел) ПЛЮС мужской презерватив
    • Cerazette (дезогестрел) ПЛЮС мужской презерватив. В настоящее время Cerazette является единственной высокоэффективной таблеткой на основе прогестерона.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты с любыми поражениями GEP-NET, отрицательными при визуализации Ga-68-DOTATATE-PET, но положительными при визуализации FDG-PET.
• Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение исследуемыми препаратами.
• Другие известные сосуществующие злокачественные новообразования, за исключением немеланомного рака кожи и карциномы in situ шейки матки, если не проведено окончательное лечение и не доказано отсутствие признаков рецидива в течение 5 лет.
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты, получающие любую системную химиотерапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных целей) в течение 4 недель до включения в исследование.
• Пациенты с персистирующей токсичностью (>= CTCAE степени 2), за исключением алопеции, вызванной предыдущей противораковой терапией, и токсичностью, считающейся необратимой/стабильной, по мнению главного исследователя, могут мешать введению исследуемого препарата.
• Вес пациента превышает допуск таблицы ПЭТ (> 400 фунтов).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, артериальную гипертензию (>180/110), аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они бессимптомны, и могут получать стабильную дозу кортикостероидов, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до лечения.
• Пациенты со сдавлением спинного мозга, если только не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и доказательства клинически стабильного заболевания с помощью визуализации и клинической оценки по оценке лечащего исследователя за 28 дней до включения.
• Одновременное применение известных сильных или умеренных ингибиторов CYP3A в течение 2 недель до зачисления.
• Одновременное применение известных сильных или умеренных индукторов CYP3A в течение 5 недель (для энзалутамида или фенобарбитала) и 3 недель для других препаратов до включения в исследование.
• Пациенты, которые перенесли серьезную операцию в течение 4 недель до включения в исследование и не оправились от каких-либо последствий какой-либо серьезной операции.
• Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Предыдущая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (duCBT).
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или лютатере или любым вспомогательным веществам этих препаратов.
• ЭКГ в покое, указывающая на неконтролируемые сердечные состояния по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTcF > 500 мс, электролитные нарушения и т. д.) или у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
• Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, у которых известно, что они являются серологически положительными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с исследуемыми препаратами. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Пациенты с известным активным гепатитом (например, гепатитом В или С).
• Любое предыдущее лечение ингибитором PARP, включая олапариб, и/или любое предыдущее лечение любыми системными радионуклидными агентами.
• Участие в планировании и/или проведении исследования.
• Предыдущее лечение Lu-177-DOTATATE.