Lu-177-DOTATATE (Lutathera) w skojarzeniu z olaparybem w leczeniu nieoperacyjnych guzów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego i trzustki (GEP-NET)

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Rozpoznanie kliniczne choroby GEP-NET, histologicznie zgodne z guzem neuroendokrynnym.
• Choroba nieoperacyjna (z przerzutami, niekwalifikująca się do operacji z zamiarem wyleczenia, miejscowo zaawansowana do naczyń lub innych krytycznych struktur itp.)

UWAGA: Obecność co najmniej jednej nienaświetlanej zmiany wskazującej (tylko faza II).

• Pacjenci leczeni analogiem somatostatyny (np. między innymi sandostatyną lub lanreotydem) musieli rozpocząć i stosować stałą dawkę terapii przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania.
• Pacjenci stosujący oktreotyd krótkotrwale muszą przyjmować dawkę przez 24 godziny bez oktreotydu, ponieważ jest to konieczne do badania terapii Lu-177-DOTATATE.
• Wiek >=18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych dotyczących stosowania Lu-177-DOTATATE w skojarzeniu z olaparybem u pacjentów w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale mogą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
• Musi mieć obecność receptorów somatostatynowych (SSTR), co jest udokumentowane dodatnim skanem PET Ga-68-DOTATATE w ciągu 12 tygodni przed włączeniem.

UWAGA: Pozytywność skanowania Ga-68-DOTATATE PET jest zdefiniowana jako mająca co najmniej jedną

RECIST 1.1 mierzalna zmiana, która ma SUV wyższy lub równy wątrobie i jest jakościowo wyższa i różni się od aktywności podstawowej.

• Postęp choroby według RECIST 1.1, w porównaniu z poprzednim obrazowaniem anatomicznym nie później niż 36 miesięcy od daty włączenia do badania, z co najmniej 1 mierzalną zmianą według RECIST 1.1.
• Stan wydajności ECOG <=1.

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed włączeniem, jak określono poniżej:

  • Hemoglobina >= 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,5 x 10(9)/l
  • Liczba płytek krwi >= 100 x 10(9)/l
  • Bilirubina całkowita <= 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) <= 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku muszą być <= = 5x GGN
  • Pacjenci muszą mieć klirens kreatyniny oszacowany na >= 51 ml/min za pomocą równania badania Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) lub na podstawie 24-godzinnego badania moczu: eGFR = 175 x (SCr)^-1,154 x (wiek)^-0,203 x 0,742 [dla kobiet] x 1,212 [dla czarnych]
• Zdolność rozumienia i chęć podpisania świadomej zgody.

• Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od włączenia do badania. Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

  • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej bez alternatywnej przyczyny medycznej; jeśli kobieta otrzymywała egzogenne leczenie hormonalne, musi być bezmiesiączkowa przez 1 rok lub dłużej po zaprzestaniu tego samego
  • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
  • Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
  • Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki
  • Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• UWAGA: Kobieta nie może zajść w ciążę, jeśli wcześniejsza histerektomia z obustronnym wycięciem jajników lub innym zabiegiem spowodowała, że ​​pacjentka stała się chirurgicznie bezpłodna, lub jeśli od ostatniej miesiączki minął ponad 1 rok. Musi mieć zewnętrznego endokrynologa/onkologa medycznego, który może obserwować pacjenta w ramach standardowej opieki kontrolnej po otrzymaniu PRRT w NIH.

• Dane przedkliniczne wskazują, że badane leki mogą mieć niekorzystny wpływ na przeżycie i rozwój zarodka i płodu. Ponadto nie wiadomo, czy olaparyb lub jego metabolity znajdują się w płynie nasiennym. Z tych powodów:

  • Kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy, którzy są aktywni seksualnie, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 2 wysoce skutecznych form antykoncepcji (prezerwatywa dla mężczyzn plus jedna z metod wymienionych poniżej) lub muszą całkowicie/całkowicie powstrzymać się od wszelkich form współżycia seksualnego . Powinno to rozpocząć się od podpisania świadomej zgody przez cały udział w badaniu i przez co najmniej 7 miesięcy dla kobiet w wieku rozrodczym po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.
  • Pacjenci płci męskiej muszą używać prezerwatywy podczas leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków w przypadku stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej powinny również stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz poniżej), jeśli są w wieku rozrodczym. Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia przez cały okres przyjmowania olaparybu i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.

  • Dopuszczalne metody kontroli urodzeń obejmują:

    • Całkowita abstynencja seksualna, tj. powstrzymanie się od wszelkich form współżycia seksualnego zgodnie ze zwykłym i/lub preferowanym stylem życia pacjenta. Abstynencja musi trwać przez cały czas trwania badanego leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy (w przypadku pacjentek) lub 4 miesiące (w przypadku pacjentów płci męskiej) po ostatniej dawce badanego leku. Okresowa abstynencja (np. owulacja kalendarzowa, metody objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Partner seksualny po wazektomii PLUS prezerwatywa dla mężczyzn. Z zapewnieniem uczestnika, że ​​partner otrzymał potwierdzenie azoospermii po wazektomii.
    • Niedrożność jajowodów PLUS prezerwatywa dla mężczyzn
    • Wkładka wewnątrzmaciczna PLUS prezerwatywa dla mężczyzn. Dostarczone cewki są pokryte miedzią.
    • Implanty etonogestrelu (np. Implanon, Norplant) PLUS prezerwatywa dla mężczyzn
    • Tabletki doustne o normalnej i małej dawce PLUS prezerwatywa dla mężczyzn
    • Hormonalny zastrzyk lub zastrzyk (np. Depo-Provera) PLUS prezerwatywa dla mężczyzn
    • Wkładka domaciczna (np. system domaciczny uwalniający lewonorgestrel -Mirena®) Prezerwatywa dla mężczyzn PLUS
    • Norelgestromin/etynyloestradiol system transdermalny PLUS prezerwatywa dla mężczyzn
    • Wkładka dopochwowa (np. etynyloestradiol i etonogestrel) PLUS prezerwatywa dla mężczyzn
    • Cerazette (desogestrel) PLUS prezerwatywa dla mężczyzn. Cerazette jest obecnie jedyną wysoce skuteczną pigułką na bazie progesteronu.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci z jakimikolwiek zmianami GEP-NET, które są ujemne w obrazowaniu Ga-68-DOTATATE-PET, ale dodatnie w obrazowaniu FDG-PET.
• Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki badanymi lekami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona badanymi lekami.
• Inne znane współistniejące nowotwory złośliwe, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry i raka in situ szyjki macicy, chyba że zostaną ostatecznie wyleczone i nie zostanie udowodniony brak nawrotów przez 5 lat.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
• Zdaniem głównego badacza pacjenci z trwałymi toksycznościami (>= stopień 2 wg CTCAE), z wyjątkiem łysienia, spowodowanymi wcześniejszą terapią przeciwnowotworową oraz toksycznościami uznanymi za nieodwracalne/stabilne, mogą zakłócać podawanie badanego leku.
• Waga pacjenta przekracza tolerancję stołu PET (> 400 funtów).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, nadciśnienie (>180/110), arytmia lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Pacjenci z objawowymi, niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. UWAGA: Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli nie wykazują objawów i mogą otrzymywać stałą dawkę kortykosteroidów, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem.
• Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali definitywne leczenie z tego powodu i wykazano klinicznie stabilną chorobę na podstawie obrazowania i oceny klinicznej, zgodnie z oceną badacza prowadzącego przez 28 dni przed włączeniem.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A w ciągu 2 tygodni przed włączeniem.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A w ciągu 5 tygodni (w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu) i 3 tygodni w przypadku innych leków przed włączeniem do badania.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania i nie wyzdrowiali po żadnych skutkach żadnej poważnej operacji.
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Przebyty allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych, allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (duCBT).
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub Lutatherę lub którąkolwiek substancję pomocniczą tych produktów.
• Spoczynkowe EKG wskazujące na niekontrolowane choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTcF >500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT.
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML.
• Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z badanymi lekami. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci ze stwierdzonym czynnym zapaleniem wątroby (tj. wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C).
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym olaparybem i/lub jakiekolwiek wcześniejsze leczenie jakimikolwiek ogólnoustrojowymi środkami radionuklidowymi.
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania.
• Poprzednie leczenie Lu-177-DOTATATE.