TheraSphere 和治疗不可切除的原发性或不可切除的继发性肝癌

介绍

TheraSphere® TheraSphere® 由不溶性玻璃微球组成，其中 Y-90 是玻璃的组成部分。 平均球体直径范围为 20 至 30 µm。 每毫克含有 22,000 至 73,000 个微球。 TheraSphere® 以 0.6 mL 无菌无热原水的形式提供，装在 1.0 mL V 形底小瓶中，小瓶固定在 12 mm 透明丙烯酸小瓶护罩内。 TheraSphere® 有六种活性尺寸可供选择：3 GBq (81 mCi)、5 GBq (135 mCi)、7 GBq (189 mCi)、10 GBq (270 mCi)、15 GBq (405 mCi) 和 20 GBq (540 mCi) .

TheraSphere® 通过放置在肝动脉中的导管输送到肝肿瘤中。 肝动脉为肝脏肿瘤提供主要血液供应，而门静脉为正常肝实质提供血液。 TheraSphere® 被栓塞在肿瘤内并发挥局部 β 辐射放射治疗效果，对周围正常组织的并发损伤相对有限。

禁忌症

请参阅当前的包装插页。 简而言之，以下患者禁忌使用 TheraSphere®：

• 对于谁胃肠道沉积可能无法通过血管造影技术纠正;
• 谁显示血液分流到肺部，可能导致在单次治疗中向肺部输送大于 16.5 mCi 的 Y-90；
• 肝动脉导管术禁忌者；
• 有严重肝功能障碍或肺功能不全者；和
• 谁出现主门静脉完全闭塞。

警告/注意事项 请参阅当前的包装插页以了解详细信息。

设备对健康的不利影响 根据 TheraSphere® 和其他 Y-90 微球体的临床和临床前动物经验，确定了某些可能的不良反应。 这些事件的列表和讨论可以在当前的包装插页中找到。

使用原理 手术切除受影响的肝脏部分为 HCC 患者提供了无病生存的最佳机会。 不幸的是，大多数 HCC 患者都患有不适合切除的疾病（多灶性疾病）或有其他手术禁忌症（与晚期肝硬化或慢性肝炎相关的有限肝脏储备）。 不到 15%1 的肝癌患者适合手术。

TheraSphere® 治疗患者的毒性是可以接受的。 放射性肺炎是肝癌肝定向放射治疗的一个问题。

虽然转移到肝脏的 CRC 被认为是 IV 期疾病，但围手术期护理、影像学和外科技术的进步支持了肝脏定向疗法的发展，这些疗法可以单独使用、与化学疗法结合使用或与手术方法结合使用。

肿瘤消融技术包括热消融（射频或激光诱导）、冷冻消融和化学消融。 射频消融似乎很有希望，但结果与 10% 至 50% 的复发率不一致。37 需要进一步的研究以更好地了解消融在 CRC 肝转移治疗中的最佳应用。

化疗可以通过肝动脉输注 (HAI) 或经动脉化疗栓塞 (TACE) 直接递送至肝脏。

TACE 直接将化学疗法与栓塞材料一起递送至肝肿瘤。 吨

使用外部束放射疗法对肝脏进行的肝脏定向放射疗法受到正常肝实质相对于肿瘤对辐射的更高敏感性以及随后辐射诱发肝病的风险的限制。

肝动脉定向区域治疗通常在无法切除的、以肝脏为主的 NETs 患者中进行。

自美国 FDA 分别于 2002 年和 2000 年上市以来，钇 90 微球（树脂 [SIR-Spheres] 和玻璃 [TheraSphere®]）已被用于治疗晚期肝转移性 NET 患者。

可应要求提供全面的临床证据摘要。

目的

目的/目标

在具有以下目标的该治疗方案中没有要检验的假设：

• 对符合条件且不适合手术切除的 HCC 患者进行 TheraSphere® 治疗提供监督。
• 评估与 TheraSphere® 治疗相关的患者体验、毒性和总生存期。

该协议允许在门诊病人的基础上使用 TheraSphere® 进行多种治疗。 患者可能会接受单剂量的整个肝脏、肺叶或部分治疗，作为一系列治疗间隔大约 30-90 天。 主要临床医生与放射肿瘤学、介入放射学、肿瘤内科、肝病学、移植外科、肿瘤外科和核医学的其他医疗团队成员合作，将根据患者的目前情况为每位患者制定具体的治疗方案，血管解剖结构和预期的治疗目标。

该 HCC 治疗方案将有助于增加该机构的 TheraSphere® 知识库和临床经验。 将根据标准机构惯例记录患者对治疗的反应和不良经历。

治疗方案设计 这是一项观察性治疗使用方案，它将提供 IRB 监督和记录在 HDE 下使用 TheraSphere® 治疗肝癌的患者的临床经验。 参与不涉及调查或研究程序。 每次治疗后 30 天，将跟踪患者与治疗相关的不良经历。 生存经验将根据机构惯例进行监测。

数据分析 数据分析仅限于对接受治疗的患者的数量和特征及其临床和不良事件经历的描述性报告。

治疗 CD 上 Microsoft Word 文件第 6 页的表 1（或参见第 3.2.4 节）中介绍了原发性或继发性肝肿瘤治疗方案的概述，以及推荐的评估和随访时间表。 临床随访的性质和时间由转诊临床医生根据肿瘤学实践护理标准确定。

协议概要 将筛选患者，如果符合条件，将要求他们根据 IRB 批准在此站点提供同意。 将计划 TheraSphere® 治疗，订购剂量并安排初始治疗。 如果在最终安全成像研究时发现患者不符合安全交付 TheraSphere® 治疗的资格，医生和患者还将讨论并商定替代治疗计划。 TheraSphere® 治疗在门诊进行。

在初始治疗之前，将使用标准机构惯例进行 Tc-99m MAA 扫描。 如果存在流向胃肠道器官的无法纠正的风险或过度分流至肺部的风险，将不会进行 TheraSphere® 治疗，患者将接受治疗计划中先前定义的替代治疗或不接受治疗

治疗后，患者将留在医院接受医学观察，直到医生确定他们可以安全出院回家（通常需要 2-6 小时）。 所有患者将在治疗后 3-6 周接受评估，以评估临床经验和不良经历。 随后，将通过与转诊医师的沟通来跟踪患者状态，以确定疾病状态和存活率。

就诊频率 患者将进行 1-2 次门诊就诊进行治疗前评估，以确定接受 TheraSphere® 的初始资格，然后进行门诊治疗以进行 TheraSphere® 治疗，并在 3-6 周后至少进行 1 次随访初步治疗。

导管将放置在血管造影室的肝动脉中。 根据日程安排或设备可用性，根据机构惯例，可以将患者在导管就位的情况下从一个位置移动到另一个位置，以进行 TheraSphere® 计划的诊断部分。

如果给予不止一种治疗，每次治疗后将按照机构指南进行额外的随访。

随后将与转诊医师进行后续联系。 患者将被要求提供治疗后查阅病历的同意书。

不需要预定的住院治疗，除非医生确定患者应该在治疗并发症或不良经历后入院。

治疗前评估 临床医生将向患者解释程序和治疗方案，如果患者希望继续治疗，患者将根据医院 IRB 的要求表示知情同意。

治疗前评估将包括通过病史、体格检查、实验室和诊断研究（肝血管造影和 Tc-99m MAA 扫描）进行的初步筛查。 将制定治疗计划，计算剂量并从制造商 (Nordion) 订购 TheraSphere® 剂量瓶。

临床和实验室诊断程序

将完成病史、体格检查和临床访谈。 通常在开始 TheraSphere® 治疗后 30 天内进行的诊断实验室研究包括：

• 全血细胞计数及分类计数和血小板计数
• 凝血酶原时间/部分凝血活酶时间
• 血清化学组，包括：电解质、BUN、AST、ALT、肌酐、LDH、葡萄糖、碱性磷酸酶、白蛋白和总胆红素；血清甲胎蛋白水平（可选）

诊断成像研究

可以进行以下诊断放射学研究：

• 胸部 X 光：可以拍摄胸部的标准视图（由医生决定）
• 腹部/肝脏的计算机断层扫描或腹部/肝脏的磁共振成像
• Tc-99m MAA扫描

将对肝脏进行 CT 或 MR 扫描，并使用图像计算适当的肝脏体积，以进行 TheraSphere® 剂量测定。 将做出合理的尝试，以使用与治疗前相同的成像模态来进行与剂量确定相关的患者的所有后续评估。

使用适当的参考肝脏体积和质量如下所述计算剂量。 TheraSphere® 的剂量测定技术在同行评审的文献中有详细讨论。 22-25

在可能的情况下，成像扫描还用于记录肝脏病变的位置和大小以及血管解剖结构（仅限 MRI）。

在第一次 TheraSphere® 治疗之前，将进行 Tc-99m MAA 扫描以获得对肝脏输注和任何潜在肝外分流或胃肠道血流的初步评估。 有关使用 Tc-99m MAA 扫描的讨论可以在同行评审的文献中找到。 22,24 肺分流分数将确定为总肺计数除以总肝计数和肺计数的比率。

要有资格接受 TheraSphere® 治疗，肺部的潜在吸收剂量必须达到

治疗计划 主要临床医生或 AU 将制定初始治疗计划，说明计划的 TheraSphere® 治疗的数量和顺序。 临床医生将确保患者了解此治疗程序所必需的两阶段筛选过程。 如果发现患者在放置导管后不符合接受 TheraSphere® 的条件，医生和患者将讨论并商定一项应急治疗计划，包括不治疗的选择。 根据临床经验和患者对治疗的反应，可以在初始治疗后修改治疗计划。 第二个目标组织的治疗将在初始 TheraSphere® 治疗后的 30-90 天内进行。

注意：治疗计划包括后续 TheraSphere® 治疗的患者必须在治疗前再次满足所有适用的排除标准。

TheraSphere® 剂量计算（参见附录 1 - 包装插页） TheraSphere® 最常用的目标剂量（在 80-150 Gy 的批准剂量范围内）为 110-120 Gy。 根据产品订单相对于 TheraSphere® 生产计划的时间安排，以及为患者建议的治疗日期，可能需要让 TheraSphere® 物理腐烂（参见表 3，TheraSphere® 包装插页，附录 1） CD 上的 Microsoft Word 文件）到适当的目标活动，然后再注入。

将剂量输送到选定的肝脏靶点所需的放射性量使用以下公式计算：

所需活度 (GBq) = [所需剂量 (Gy)][ 选定肝脏目标的质量 (kg)] 50

在几乎所有情况下，超过 95% 的玻璃微球都已交付。 注射后递送的肝脏剂量 (Gy) 的计算使用以下公式：

剂量 (Gy) = 50 [注入活度 (GBq)][1-F][1-R] 选定肝脏目标的质量 (kg)

其中 F 是通过 Tc-99m MAA 测量的沉积到肺部的注射活性的分数，R 是计算的残差。 22

如有疑问，或需要后续联系，请联系 TheraSphere® 客户支持。

TheraSphere® 在校准日期后最多 12 天内可用于治疗。 TheraSphere® 将由 Nordion 运送，以确保 TheraSphere® 在建议的治疗日期前到达现场。 为满足患者肝脏所需的吸收剂量，临床医生必须安排患者在校准日期后 12 天内进行 TheraSphere® 治疗，并考虑剂量活动的适当物理衰减。

治疗当天的程序 TheraSphere® 治疗可在门诊进行。 以下部分描述了在治疗当天执行的程序。

导管放置和 TheraSphere® 输注 TheraSphere® 给药经皮导管放置的目标是：首先，限制对正常肝脏的灌注，其次，按照治疗计划的规定输送 TheraSphere®。

在治疗当天，TheraSphere® 在成像引导下通过肝动脉导管进行输注，该导管适当定位在动脉解剖结构中，以允许将 TheraSphere® 选择性输注到选择用于治疗的目标组织中。 介入放射科医生将执行此程序。 将使用标准技术维持导管的通畅。

TheraSphere® 的管理 TheraSphere® 的管理程序在 TheraSphere® 包装插页（附录 1）和同行评审的文献中有描述。 22-25

患者管理 治疗后护理：治疗后，患者将继续接受观察，符合涉及动脉导管插入术的术后护理程序的标准护理指南。 T 支持性护理：任何被认为在治疗后期间为患者提供充分支持性护理所必需的伴随药物或治疗将根据机构程序进行管理。

同步治疗：一般而言，不建议患者在接受 TheraSphere® 治疗期间或在完成最后一次 TheraSphere® 治疗计划后 4 周内接受其他癌症治疗。 由于前 30 天内发生不良事件的可能性较高，这将有助于确定原因。

使用 TheraSphere® 进行多次治疗 如果患者的肿瘤分布和肝动脉解剖表明节段或肝叶治疗是合适的，则可能每隔大约 4-12 周进行一次额外的治疗程序，直到肝脏中的所有肿瘤都得到治疗。 在治疗前评估时，主要临床医生和合作医生将制定治疗计划，表明是否实施单一或多种治疗方法。 该计划随后可能会根据最初的治疗经验进行修改。

第二次治疗应在初次治疗后不少于 30 天进行。 在每次治疗之前，患者必须再次满足之前定义的纳入/排除标准（第 3.5.6 节）。

治疗后随访

三到六周的随访 由于大多数微球体的放射性在 12 天后已经衰减，因此患者应在治疗后 3-6 周进行评估。 临床医生还可以评估患者是否需要在初始治疗后的适当时间对另一肺叶进行第二次治疗。

评估肿瘤对第一次输注的反应和患者的总体临床状态。 肿瘤标志物水平可能会在 30 天时升高、降低或恢复到基线水平，由于这种不确定性，肿瘤标志物的评估应留作长期随访。

后续可能会执行以下程序：

• 身体检查和临床面试
• 征求和评估不良事件和不良设备影响
• 实验室研究。 可以重复以下实验室研究：
• 血液学：全血细胞计数 (CBC) 与分类计数和血小板计数
• 血清化学：电解质、ALT、AST、碱性磷酸酶、BUN、LDH、肌酐、总胆红素、白蛋白和葡萄糖
• HCC 的肿瘤标志物：甲胎蛋白测定 (AFP)
• 适用于正在治疗的其他原发性或继发性肝肿瘤的肿瘤标志物

治疗后阶段的辐射安全 如果患者接受肝移植或在接受 TheraSphere® 治疗后立即死亡，则应遵循机构辐射安全规定的处理身体和/或身体组织的辐射安全指南政策。

大多数患者有表面剂量率

设备剂量 TheraSphere® 最常用的目标剂量是 120 Gy。 应使用标准辐射安全技术。

人类受试者注意事项

潜在风险：

暴露于电离辐射

辐射暴露对患者的潜在风险

主治医护人员面临辐射暴露的潜在风险

肝动脉导管插入术的风险

参与失血

同意程序 知情同意不是使用 HUD 的必要条件，因为使用 HUD 不构成通常需要知情同意的研究或调查。 将根据标准医院惯例获得患者同意。

主要临床医生将在初次转诊咨询时获得完全知情同意，并根据 IRB 要求进行记录。 将向患者充分解释该设备和治疗方案。 在提供知情同意之前，患者将有机会与他/她的医生讨论拟议的治疗方法，包括手术的潜在益处和风险。

受试者的保护 所有患者在治疗过程期间都将在主要临床医生的密切监督下，并在每次治疗后常规进行。 治疗计划和剂量计算将与 AU 一起进行。 治疗将在设备齐全的环境中进行，以处理治疗期间发生的任何医疗紧急情况。 不会以可以识别任何个体患者的方式发布任何信息。

保密 所有筛查研究和治疗程序都将根据机构惯例完整记录在病历中。 主要临床医生将与转诊医生就治疗后结果进行沟通。 所有治疗结果以及与转诊医师的沟通都将严格保密。 只有在患者明确书面同意的情况下，才会发布临床信息，法律可能要求的情况除外。

对受试者的潜在益处：潜在显着临床数据表明，这可能是一种适用于预后特别糟糕的疾病的疗法。 通过适当的患者选择（参见包装插页（附录 1）中的禁忌症和警告部分）毒性低且存活数据有希望（Okuda I 患者 >600 天的报告 15,16）。 ) 针对多种癌症适应症的原发性或继发性肝肿瘤，可获得更多的患者安全性和结果数据。

风险收益比：有利 对患者参与者的潜在收益可能很重要。 提供这种治疗的伦理学已经过评估，至少在一定程度上，预期该治疗有可能为患者提供直接益处，并且该治疗不排除他们随后接受其他标准的肝癌替代疗法。

补偿 不会向参与此治疗的患者提供任何补偿或奖励。

参与的替代方案 无法切除的 HCC 或其他肝癌患者的参与替代方案取决于肿瘤疾病的具体情况和一般健康状况，可能包括全身化疗、肝移植、使用化疗栓塞 (CE) 程序的局部治疗和/或仅支持治疗. 所有这些其他治疗都可以提供给接受 TheraSphere® 治疗的患者。 由于 TheraSphere® 的栓塞性极小，因此不排除在 TheraSphere® 给药后使用任何其他形式的肝脏定向治疗。

TheraSphere® 由 Nordion (Canada) Inc. 为 BTG International Canada Inc. 制造。