TheraSphere e trattamento del carcinoma epatico primario non resecabile o secondario non resecabile

introduzione

TheraSphere® TheraSphere® è costituito da microsfere di vetro insolubili in cui l'Y-90 è un componente integrale del vetro. Il diametro medio della sfera varia da 20 a 30 µm. Ogni milligrammo contiene tra 22.000 e 73.000 microsfere. TheraSphere® viene fornito in 0,6 mL di acqua sterile e apirogena contenuta in una fiala con fondo a V da 1,0 mL fissata all'interno di una protezione per fiala in acrilico trasparente da 12 mm. TheraSphere® è disponibile in sei dimensioni di attività: 3 GBq (81 mCi), 5 GBq (135 mCi), 7 GBq (189 mCi), 10 GBq (270 mCi), 15 GBq (405 mCi) e 20 GBq (540 mCi) .

TheraSphere® viene immesso nel tumore del fegato attraverso un catetere inserito nell'arteria epatica. L'arteria epatica fornisce il principale afflusso di sangue al tumore nel fegato, mentre la vena porta fornisce sangue al normale parenchima epatico. TheraSphere® è embolizzato all'interno del tumore ed esercita un effetto radioterapeutico locale con radiazioni beta con lesioni simultanee relativamente limitate al tessuto normale circostante.

Controindicazioni

Si prega di fare riferimento al foglietto illustrativo attuale. In breve, l'uso di TheraSphere® è controindicato nei pazienti:

• Per i quali la deposizione nel tratto gastrointestinale non può essere corretta mediante tecniche angiografiche;
• Chi mostra uno shunt di sangue ai polmoni che potrebbe comportare un rilascio superiore a 16,5 mCi di Y-90 ai polmoni in un singolo trattamento;
• In cui il cateterismo dell'arteria epatica è controindicato;
• Chi ha una grave disfunzione epatica o insufficienza polmonare; e
• Chi presenta con completa occlusione della vena porta principale.

Avvertenze/Precauzioni Fare riferimento al foglietto illustrativo corrente per i dettagli.

Effetti avversi del dispositivo sulla salute Sulla base dell'esperienza clinica e preclinica sugli animali con TheraSphere® e altre microsfere Y-90, sono state identificate alcune possibili reazioni avverse. Un elenco e una discussione di questi eventi possono essere trovati nell'attuale foglietto illustrativo.

Razionale per l'uso La resezione chirurgica della porzione interessata del fegato offre la migliore possibilità di sopravvivenza libera da malattia nei pazienti con HCC. Sfortunatamente, la maggior parte dei pazienti con HCC presenta una malattia che non è suscettibile di resezione (malattia multifocale) o ha altre controindicazioni mediche alla chirurgia (riserva epatica limitata correlata a cirrosi avanzata o epatite cronica). Meno del 15%1 dei pazienti con epatoma sono candidati chirurgici idonei.

La tossicità nei pazienti trattati con TheraSphere® era accettabile. La polmonite da radiazioni è una preoccupazione per il trattamento con radiazioni epatiche nell'epatoma.

Mentre il CRC metastatico al fegato è considerato una malattia di stadio IV, i progressi nella cura perioperatoria, l'imaging e le tecniche chirurgiche hanno supportato lo sviluppo di terapie dirette al fegato che possono essere utilizzate da sole, in combinazione con la chemioterapia o integrate con approcci chirurgici.

Le tecniche di ablazione tumorale comprendono l'ablazione termica (radiofrequenza o laser indotta), la crioablazione e l'ablazione chimica. L'ablazione con radiofrequenza sembra promettente, ma i risultati non sono stati coerenti con tassi di recidiva dal 10% al 50%.37 Sono necessari ulteriori studi per comprendere meglio l'uso ottimale dell'ablazione nel trattamento delle metastasi epatiche CRC.

La chemioterapia può essere somministrata direttamente al fegato tramite infusione arteriosa epatica (HAI) o chemioembolizzazione transarteriosa (TACE).

TACE fornisce la chemioterapia direttamente ai tumori epatici insieme alla somministrazione di materiale embolico. T

La radioterapia diretta al fegato che utilizza la radioterapia a fasci esterni al fegato è limitata dalla maggiore sensibilità alle radiazioni del parenchima epatico normale rispetto al tumore e dal conseguente rischio di malattia epatica indotta da radiazioni.

La terapia regionale diretta dall'arteria epatica viene comunemente eseguita in pazienti con NET non resecabili a predominanza epatica.

Le microsfere di ittrio-90 (sia in resina [SIR-Spheres] che in vetro [TheraSphere®]) sono state utilizzate nel trattamento di pazienti con NET metastatico epatico avanzato sin dalla disponibilità di questi dispositivi da parte della FDA statunitense rispettivamente nel 2002 e nel 2000.

Riepilogo completo delle evidenze cliniche Disponibile su richiesta.

Scopo

Obiettivo/obiettivo

Non ci sono ipotesi da testare in questo protocollo di trattamento che ha i seguenti obiettivi:

• Fornire la supervisione del trattamento con TheraSphere® ai pazienti idonei con HCC del fegato che non sono candidati alla resezione chirurgica.
• Valutare l'esperienza del paziente, le tossicità e la sopravvivenza globale associate al trattamento TheraSphere®.

Questo protocollo consente trattamenti multipli con TheraSphere® che possono essere erogati in regime ambulatoriale. I pazienti possono ricevere una singola dose per il trattamento del fegato intero, lobare o segmentale somministrato come una sequenza di trattamenti a distanza di circa 30-90 giorni. Il medico principale, lavorando con altri membri del team medico in radioterapia oncologica, radiologia interventistica, oncologia medica, epatologia, chirurgia dei trapianti, oncologia chirurgica e medicina nucleare, svilupperà un piano di trattamento specifico per ciascun paziente, basato sulla condizione attuale del paziente, l'anatomia vascolare e l'obiettivo desiderato del trattamento.

Questo protocollo di trattamento dell'HCC contribuirà ad aumentare la base di conoscenze e l'esperienza clinica con TheraSphere® presso questa istituzione. La risposta del paziente al trattamento e le esperienze avverse saranno documentate in conformità con la pratica istituzionale standard.

Progettazione del protocollo di trattamento Si tratta di un protocollo di utilizzo del trattamento osservazionale che fornirà all'IRB la supervisione e la documentazione dell'esperienza clinica dei pazienti sottoposti a trattamento per carcinoma epatico utilizzando TheraSphere® nell'ambito di un HDE. La partecipazione non comporta procedure investigative o di ricerca. I pazienti saranno seguiti per esperienze avverse correlate al trattamento per 30 giorni dopo ogni trattamento. L'esperienza di sopravvivenza sarà monitorata secondo le prassi istituzionali.

Analisi dei dati L'analisi dei dati sarà limitata a rapporti descrittivi del numero e delle caratteristiche dei pazienti trattati e delle loro esperienze cliniche e di eventi avversi.

Trattamento Una panoramica del protocollo di trattamento della neoplasia epatica primaria o secondaria, con le valutazioni raccomandate e il programma di follow-up, è presentata nella Tabella 1, pagina 6 del file Microsoft Word sul CD (o vedere la Sezione 3.2.4). La natura e la tempistica del follow-up clinico sono determinate dal medico di riferimento, in conformità con gli standard di cura per la pratica oncologica.

Sinossi del protocollo I pazienti saranno sottoposti a screening e, se idonei, verrà chiesto loro di fornire il consenso in conformità con l'approvazione dell'IRB in questo sito. Verrà pianificato il trattamento TheraSphere®, verrà ordinata la dose e programmato il trattamento iniziale. Il medico e il paziente discuteranno e concorderanno anche un piano per un trattamento alternativo, nel caso in cui il paziente non fosse ritenuto idoneo per la somministrazione sicura del trattamento TheraSphere® al momento degli studi di imaging di sicurezza finali. Il trattamento TheraSphere® viene eseguito in regime ambulatoriale.

Prima del trattamento iniziale, verrà eseguita una scansione MAA Tc-99m utilizzando pratiche istituzionali standard. Se esiste un rischio non correggibile di flusso agli organi gastrointestinali o rischio di shunt eccessivo ai polmoni, il trattamento TheraSphere® non verrà somministrato e il paziente riceverà un trattamento alternativo o nessun trattamento come precedentemente definito nel piano di trattamento

Dopo il trattamento, i pazienti rimarranno in ospedale sotto osservazione medica fino a quando il medico non determinerà che possono essere dimessi in sicurezza a casa (di solito 2-6 ore). Tutti i pazienti saranno valutati 3-6 settimane dopo il trattamento per valutare l'esperienza clinica e le esperienze avverse. Successivamente, lo stato del paziente verrà seguito tramite comunicazione con il medico di riferimento per determinare lo stato della malattia e la sopravvivenza.

Frequenza delle visite I pazienti avranno 1-2 visite ambulatoriali per la valutazione pre-trattamento per determinare l'idoneità iniziale a ricevere TheraSphere®, seguite da una visita di trattamento per la consegna ambulatoriale di TheraSphere® e almeno 1 visita di follow-up 3-6 settimane dopo trattamento iniziale.

I cateteri saranno posizionati nell'arteria epatica nelle sale angiografiche. A seconda della programmazione o della disponibilità dell'attrezzatura, il paziente può essere spostato, con il catetere in posizione, da una posizione all'altra per la parte diagnostica della pianificazione TheraSphere®, in conformità con la pratica istituzionale.

Se viene somministrato più di un trattamento, dopo ogni trattamento verranno effettuate ulteriori visite di follow-up seguendo le linee guida istituzionali.

I successivi contatti di follow-up saranno presi con il medico curante. Ai pazienti verrà chiesto di fornire il consenso per la revisione della cartella clinica dopo il trattamento.

Non saranno richiesti ricoveri programmati, a meno che il medico non stabilisca che il paziente debba essere ricoverato dopo il trattamento per la gestione di una complicanza o di un'esperienza avversa.

Valutazione pre-trattamento Il medico spiegherà la procedura e le opzioni di trattamento al paziente e, se il paziente desidera procedere con il trattamento, il paziente indicherà il consenso informato in conformità con i requisiti dell'IRB ospedaliero.

La valutazione pre-trattamento includerà lo screening iniziale mediante anamnesi, esame fisico, esami di laboratorio e diagnostici (angiografia epatica e Tc-99m MAA Scan). Verrà sviluppato un piano di trattamento, verrà calcolato il dosaggio e la fiala della dose di TheraSphere® sarà ordinata dal produttore (Nordion).

Procedure diagnostiche cliniche e di laboratorio

Verranno completati una storia, un esame fisico e un colloquio clinico. Gli studi diagnostici di laboratorio generalmente eseguiti entro 30 giorni dall'inizio del trattamento TheraSphere® sono:

• Emocromo completo con differenziale e conta piastrinica
• Tempo di protrombina/tempo di tromboplastina parziale
• Pannello chimico del siero, comprendente: elettroliti, azotemia, AST, ALT, creatinina, LDH, glucosio, fosfatasi alcalina, albumina e bilirubina totale; Livello di alfafetoproteina sierica (facoltativo)

Studi di diagnostica per immagini

Possono essere eseguiti i seguenti studi radiografici diagnostici:

• Radiografia del torace: è possibile eseguire visualizzazioni standard del torace (a discrezione del medico)
• Scansione tomografica computerizzata dell'addome/fegato o imaging a risonanza magnetica dell'addome/fegato
• Scansione MAA Tc-99m

Verrà eseguita la scansione TC o RM del fegato e le immagini utilizzate per calcolare il volume epatico appropriato per la determinazione della dose di TheraSphere®. Saranno fatti tentativi ragionevoli per utilizzare la stessa modalità di imaging utilizzata per il pretrattamento per tutte le successive valutazioni del paziente relative alla determinazione della dose.

La dose viene calcolata come descritto di seguito utilizzando il volume e la massa epatica di riferimento appropriati. Le tecniche dosimetriche per TheraSphere® sono discusse in dettaglio nella letteratura peer-reviewed.22-25

La scansione di imaging viene utilizzata anche per documentare la posizione e le dimensioni delle lesioni epatiche e l'anatomia vascolare (solo risonanza magnetica) ove possibile.

Prima del primo trattamento TheraSphere®, verrà eseguita una scansione MAA Tc-99m per ottenere una valutazione preliminare dell'infusione epatica e di qualsiasi potenziale shunt extraepatico o flusso gastrointestinale. Una discussione sull'uso delle scansioni Tc-99m MAA può essere trovata nella letteratura peer-reviewed.22,24 La frazione di shunt polmonare sarà determinata come il rapporto tra le conte polmonari totali divise per le conte epatiche totali più polmonari.

Per poter ricevere il trattamento TheraSphere®, la dose potenziale assorbita dai polmoni deve essere

Pianificazione del trattamento Il medico principale o AU formulerà il piano di trattamento iniziale, indicando il numero e la sequenza dei trattamenti TheraSphere® pianificati. Il medico assicurerà che il paziente comprenda il processo di screening in due fasi necessario per questa procedura di trattamento. Il medico e il paziente discuteranno e concorderanno un piano di trattamento di emergenza, compresa l'opzione di non trattare, nel caso in cui il paziente non sia ritenuto idoneo a ricevere TheraSphere® dopo il posizionamento del catetere. Il piano di trattamento può essere modificato dopo il trattamento iniziale, sulla base dell'esperienza clinica e della risposta del paziente al trattamento. Il trattamento di un secondo tessuto bersaglio sarà programmato per avvenire entro 30-90 giorni dal trattamento iniziale con TheraSphere®.

Nota: i pazienti il ​​cui piano di trattamento include il successivo trattamento con TheraSphere® devono soddisfare nuovamente tutti i criteri di esclusione applicabili, prima del trattamento.

Calcolo della dose di TheraSphere® (vedere Appendice 1 - Foglio illustrativo) La dose target più comunemente utilizzata di TheraSphere®, all'interno dell'intervallo di dosi approvato di 80-150 Gy, è di 110-120 Gy. A seconda della tempistica dell'ordine del prodotto relativo al programma di produzione di TheraSphere® e della data di trattamento proposta per il paziente, potrebbe essere necessario consentire a TheraSphere® di decadere fisicamente (vedere Tabella 3, Foglio illustrativo di TheraSphere®, Appendice 1 del Microsoft Word sul CD) all'attività mirata appropriata prima dell'iniezione.

La quantità di radioattività necessaria per erogare la dose al bersaglio epatico selezionato viene calcolata utilizzando la seguente formula:

Attività richiesta (GBq) = [Dose desiderata (Gy)][ Massa del target epatico selezionato (kg)] 50

Nella quasi totalità dei casi viene erogato oltre il 95% delle microsfere di vetro. Il calcolo della dose epatica (Gy) somministrata dopo l'iniezione utilizza la seguente formula:

Dose (Gy) = 50 [Attività iniettata (GBq)][1-F][1-R] Massa del target epatico selezionato (kg)

dove F è la frazione di attività iniettata depositata nei polmoni misurata da Tc-99m MAA e R è il residuo calcolato.22

In caso di domande o se è necessario un contatto di follow-up, l'assistenza clienti TheraSphere®.

TheraSphere® è utilizzabile per uso terapeutico fino a 12 giorni dopo la data di calibrazione. TheraSphere® verrà spedito da Nordion per garantire che TheraSphere® sia in loco entro la data di trattamento proposta. Per raggiungere la dose assorbita desiderata dal fegato del paziente, il medico deve programmare la visita di trattamento TheraSphere® del paziente entro 12 giorni dalla data di calibrazione e prendere in considerazione l'appropriato decadimento fisico dell'attività della dose.

Procedure il giorno del trattamento Il trattamento con TheraSphere® può essere eseguito in regime ambulatoriale. Le sezioni seguenti descrivono le procedure eseguite il giorno del trattamento.

Posizionamento del catetere e infusione di TheraSphere® Gli obiettivi del posizionamento del catetere percutaneo per la somministrazione di TheraSphere® sono: in primo luogo, limitare la perfusione al fegato normale e, in secondo luogo, erogare TheraSphere® come specificato nel piano di trattamento.

Il giorno del trattamento, TheraSphere® viene somministrato tramite infusione sotto guida di imaging attraverso un catetere arterioso epatico opportunamente posizionato nell'anatomia arteriosa per consentire l'infusione selettiva di TheraSphere® nel tessuto bersaglio selezionato per il trattamento. Il radiologo interventista eseguirà questa procedura. La pervietà del catetere verrà mantenuta utilizzando tecniche standard.

Somministrazione di TheraSphere® La procedura di somministrazione di TheraSphere® è descritta nel foglietto illustrativo di TheraSphere® (Appendice 1) e nella letteratura sottoposta a revisione paritaria.22-25

Gestione del paziente Assistenza post-trattamento: dopo il trattamento, il paziente rimarrà sotto osservazione coerente con le linee guida standard per le procedure di assistenza post-terapia che comportano il cateterismo arterioso. T Cure di supporto: qualsiasi farmaco o terapia concomitante ritenuta necessaria per fornire un'adeguata assistenza di supporto al paziente nel periodo post-trattamento sarà somministrato secondo le procedure istituzionali.

Trattamenti concomitanti: in generale, non è consigliabile che i pazienti ricevano altre terapie antitumorali durante il trattamento TheraSphere® o entro 4 settimane dal completamento dell'ultimo piano di trattamento TheraSphere®. Poiché la probabilità di eventi avversi è maggiore entro i primi 30 giorni, ciò faciliterà l'attribuzione della causa.

Trattamenti multipli con TheraSphere® Se la distribuzione del tumore del paziente e l'anatomia arteriosa epatica indicano che il trattamento segmentale o lobare è appropriato, è possibile eseguire ulteriori procedure di trattamento a intervalli di circa 4-12 settimane fino a quando tutti i tumori del fegato non sono stati trattati. Al momento della valutazione pre-trattamento, il medico principale e il/i medico/i collaboratore/i formuleranno un piano di trattamento indicando se deve essere implementato un approccio di trattamento singolo o multiplo. Questo piano può essere modificato successivamente, sulla base dell'esperienza di trattamento iniziale.

Il secondo trattamento deve avvenire non meno di 30 giorni dopo il trattamento iniziale. Prima di ogni trattamento, il paziente deve nuovamente soddisfare i criteri di inclusione/esclusione definiti in precedenza (Sezione 3.5.6).

Follow-up post-trattamento

Follow-up da tre a sei settimane Poiché la maggior parte della radioattività delle microsfere è diminuita entro 12 giorni, i pazienti devono essere valutati a 3-6 settimane dopo il trattamento. Il clinico può anche valutare il paziente per un secondo trattamento all'altro lobo da erogare al momento opportuno dopo il trattamento iniziale.

Valutare la risposta del tumore alla prima infusione e lo stato clinico generale del paziente. I livelli dei marcatori tumorali possono aumentare, diminuire o tornare al basale a 30 giorni e, a causa di questa incertezza, la valutazione dei marcatori tumorali dovrebbe essere riservata al follow-up a lungo termine.

Le seguenti procedure possono essere eseguite al follow-up:

• Esame fisico e colloquio clinico
• Sollecitazione e valutazione degli eventi avversi e degli effetti avversi del dispositivo
• Studi di laboratorio. I seguenti esami di laboratorio possono essere ripetuti:
• Ematologia: emocromo completo (CBC) con differenziale e conta piastrinica
• Chimica del siero: elettroliti, ALT, AST, fosfatasi alcalina, azotemia, LDH, creatinina, bilirubina totale, albumina e glucosio
• Marcatore tumorale per HCC: dosaggio dell'alfa-fetoproteina (AFP)
• Marcatori tumorali appropriati per l'altra neoplasia epatica primaria o secondaria da trattare

Sicurezza dalle radiazioni nel periodo post-trattamento Se un paziente riceve un trapianto di fegato o muore nel periodo immediatamente successivo al trattamento con TheraSphere®, devono essere seguite le linee guida sulla sicurezza dalle radiazioni per la manipolazione del corpo e/o dei tessuti del corpo, come dettato dalla sicurezza dalle radiazioni istituzionale politica.

La maggior parte dei pazienti ha tassi di dose di superficie

Dosaggi del dispositivo La dose target di TheraSphere® più comunemente utilizzata è di 120 Gy. Dovrebbero essere utilizzate tecniche standard di protezione dalle radiazioni.

Considerazioni sui soggetti umani

Rischi potenziali:

Esposizione a radiazioni ionizzanti

Potenziali rischi di esposizione alle radiazioni per il paziente

Potenziali rischi di esposizione alle radiazioni per gli operatori sanitari presenti

Rischi del cateterismo dell'arteria epatica

Perdita di sangue dalla partecipazione

Procedure di consenso Il consenso informato non è un requisito per l'uso di un HUD poiché l'uso di un HUD non costituisce una ricerca o un'indagine, che normalmente richiederebbe il consenso informato. Il consenso del paziente sarà ottenuto in conformità alla pratica ospedaliera standard.

Il consenso pienamente informato sarà ottenuto dal medico principale al momento della consultazione iniziale di riferimento e documentato in conformità con i requisiti IRB. Il dispositivo e il protocollo per il trattamento saranno completamente spiegati al paziente. Il paziente avrà l'opportunità di discutere il trattamento proposto, compresi i potenziali benefici e rischi della procedura, con il proprio medico prima di fornire il consenso informato.

Protezione dei soggetti Tutti i pazienti saranno sotto stretta supervisione del medico principale per tutta la durata della procedura di trattamento e regolarmente dopo ogni trattamento. La pianificazione del trattamento e il calcolo della dose saranno eseguiti in collaborazione con l'UA. Il trattamento verrà erogato in un ambiente completamente attrezzato per gestire eventuali emergenze mediche che si verificano durante il trattamento. Nessuna informazione sarà pubblicata in modo tale da identificare un singolo paziente.

Riservatezza Tutti gli studi di screening e le procedure di trattamento saranno completamente documentati nella cartella clinica secondo la prassi istituzionale. Il medico principale comunicherà con il medico di riferimento per quanto riguarda i risultati post-trattamento. Tutti i risultati del trattamento e le comunicazioni con il medico di riferimento saranno mantenuti strettamente riservati. Le informazioni cliniche saranno rilasciate solo con l'espresso consenso scritto dei pazienti, salvo quanto richiesto dalla legge.

Potenziali benefici per i soggetti: potenzialmente significativi I dati clinici suggeriscono che questa potrebbe essere una terapia adatta per una malattia con una prognosi particolarmente infausta. Con un'appropriata selezione dei pazienti (vedere le sezioni sulle controindicazioni e le avvertenze nel foglietto illustrativo (Appendice 1)) le tossicità sono basse e i dati sulla sopravvivenza sono promettenti (segnalazioni di >600 giorni nei pazienti con Okuda I15,16). ) Ulteriori dati sulla sicurezza del paziente e sugli esiti sono disponibili per la neoplasia epatica primaria o secondaria in una serie di indicazioni sul cancro.

Rapporto rischio-beneficio: favorevole I potenziali benefici per i pazienti partecipanti possono essere significativi. L'etica di fornire questo trattamento è stata valutata, almeno in parte, con l'aspettativa che il trattamento abbia il potenziale per fornire benefici diretti ai pazienti e il trattamento non preclude loro di ricevere successivamente altre terapie alternative standard per il cancro del fegato.

Compenso Nessun compenso o incentivo sarà fornito ai pazienti che partecipano a questo trattamento.

Alternative alla partecipazione Le alternative alla partecipazione per i pazienti con HCC non resecabile o altro tumore del fegato dipendono dalle specificità della loro malattia neoplastica e dallo stato di salute generale e possono includere chemioterapia sistemica, trapianto di fegato, terapia regionale mediante procedure di chemioembolizzazione (CE) e/o solo cure di supporto . Tutti questi altri trattamenti possono essere forniti ai pazienti che hanno ricevuto il trattamento TheraSphere®. A causa della natura minimamente embolica di TheraSphere®, l'uso di qualsiasi altra forma di terapia diretta al fegato non è precluso dopo la somministrazione di TheraSphere®.

TheraSphere® è prodotto da Nordion (Canada) Inc. per BTG International Canada Inc.