TheraSphere e tratamento de câncer hepático primário ou secundário irressecável

Introdução

TheraSphere® TheraSphere® consiste em microesferas de vidro insolúveis onde o Y-90 é um constituinte integral do vidro. O diâmetro médio da esfera varia de 20 a 30 µm. Cada miligrama contém entre 22.000 e 73.000 microesferas. TheraSphere® é fornecido em 0,6 mL de água estéril, apirogênica, contida em um frasco de 1,0 mL com fundo em V preso dentro de um protetor de frasco de acrílico transparente de 12 mm. TheraSphere® está disponível em seis tamanhos de atividade: 3 GBq (81 mCi), 5 GBq (135 mCi), 7 GBq (189 mCi), 10 GBq (270 mCi), 15 GBq (405 mCi) e 20 GBq (540 mCi) .

TheraSphere® é administrado no tumor do fígado através de um cateter colocado na artéria hepática. A artéria hepática fornece o principal suprimento sanguíneo para o tumor no fígado, enquanto a veia porta fornece sangue para o parênquima hepático normal. TheraSphere® é embolizado dentro do tumor e exerce um efeito radioterapêutico de radiação beta local com lesão concomitante relativamente limitada ao tecido normal circundante.

Contra-indicações

Consulte o Folheto Informativo atual. Em resumo, o uso de TheraSphere® é contraindicado em pacientes:

• Para quem a deposição no trato gastrointestinal não pode ser corrigida por técnicas angiográficas;
• Que apresentem desvio de sangue para os pulmões que possa resultar na entrega de mais de 16,5 mCi de Y-90 aos pulmões em um único tratamento;
• Em quem o cateterismo da artéria hepática é contra-indicado;
• Quem tem disfunção hepática grave ou insuficiência pulmonar; e
• Que apresentam oclusão completa da veia porta principal.

Advertências / Precauções Consulte o Folheto Informativo atual para obter detalhes.

Efeitos adversos do dispositivo na saúde Com base na experiência clínica e pré-clínica em animais com TheraSphere® e outras microesferas Y-90, algumas possíveis reações adversas foram identificadas. Uma listagem e discussão desses eventos podem ser encontradas no Folheto Informativo atual.

Justificativa do uso A ressecção cirúrgica da porção afetada do fígado oferece a melhor chance de sobrevida livre de doença em pacientes com CHC. Infelizmente, a maioria dos pacientes com CHC apresenta doença que não é passível de ressecção (doença multifocal) ou tem outras contraindicações médicas para a cirurgia (reserva hepática limitada relacionada à cirrose avançada ou hepatite crônica). Menos de 15%1 dos pacientes com hepatoma são candidatos cirúrgicos adequados.

A toxicidade em pacientes tratados com TheraSphere® foi aceitável. A pneumonite por radiação é uma preocupação com o tratamento com radiação dirigida ao fígado no hepatoma.

Embora o CCR metastático para o fígado seja considerado doença em estágio IV, os avanços nos cuidados perioperatórios, nas técnicas de imagem e cirúrgicas apoiaram o desenvolvimento de terapias direcionadas ao fígado que podem ser usadas isoladamente, em combinação com quimioterapia ou integradas a abordagens cirúrgicas.

As técnicas de ablação tumoral incluem ablação térmica (radiofrequência ou induzida por laser), crioablação e ablação química. A ablação por radiofrequência parece promissora, mas os resultados têm sido inconsistentes com taxas de recorrência de 10% a 50%.37 Mais estudos são necessários para entender melhor o uso ideal de ablação no tratamento de metástases hepáticas de CCR.

A quimioterapia pode ser entregue diretamente ao fígado via infusão arterial hepática (HAI) ou quimioembolização transarterial (TACE).

A TACE fornece quimioterapia diretamente para tumores hepáticos juntamente com a administração de material embólico. T

A radioterapia dirigida ao fígado usando radioterapia de feixe externo para o fígado é limitada pela maior sensibilidade à radiação do parênquima hepático normal versus tumor e o risco subsequente de doença hepática induzida por radiação.

A terapia regional direcionada à artéria hepática é comumente realizada em pacientes com TNEs predominantemente hepáticos irressecáveis.

As microesferas de ítrio-90 (resina [SIR-Spheres] e vidro [TheraSphere®]) têm sido usadas no tratamento de pacientes com TNE metastático hepático avançado desde a disponibilização desses dispositivos pela FDA dos EUA em 2002 e 2000, respectivamente.

Resumo abrangente de evidências clínicas Disponível mediante solicitação.

Propósito

Objetivo/Meta

Não há hipóteses a serem testadas neste protocolo de tratamento que tem como objetivos:

• Supervisionar o tratamento com TheraSphere® para pacientes elegíveis com CHC do fígado que não sejam candidatos à ressecção cirúrgica.
• Avalie a experiência do paciente, as toxicidades e a sobrevida geral associada ao tratamento TheraSphere®.

Este protocolo permite vários tratamentos com TheraSphere® que podem ser administrados em regime ambulatorial. Os pacientes podem receber uma dose única para todo o fígado, tratamento lobar ou segmentar administrado como uma sequência de tratamentos com aproximadamente 30 a 90 dias de intervalo. O clínico principal, trabalhando com outros membros da equipe médica em Oncologia de Radiação, Radiologia Intervencionista, Oncologia Médica, Hepatologia, Cirurgia de Transplante, Oncologia Cirúrgica e Medicina Nuclear, desenvolverá um plano de tratamento específico para cada paciente, com base na condição atual do paciente, a anatomia vascular e o objetivo desejado do tratamento.

Este protocolo de tratamento do CHC contribuirá para aumentar a base de conhecimento e a experiência clínica com o TheraSphere® nesta instituição. A resposta do paciente ao tratamento e as experiências adversas serão documentadas de acordo com a prática institucional padrão.

Projeto de protocolo de tratamento Este é um protocolo de uso de tratamento observacional que fornecerá supervisão IRB e documentação da experiência clínica de pacientes submetidos a tratamento para carcinoma hepático usando TheraSphere® sob um HDE. A participação não envolve procedimentos investigativos ou de pesquisa. Os pacientes serão acompanhados por experiências adversas relacionadas ao tratamento por 30 dias após cada tratamento. A experiência de sobrevivência será monitorada de acordo com as práticas institucionais.

Análise de dados A análise de dados será limitada a relatórios descritivos do número e características dos pacientes tratados e suas experiências clínicas e eventos adversos.

Tratamento Uma visão geral do Protocolo de Tratamento de Neoplasia Hepática Primária ou Secundária, com avaliações recomendadas e cronograma de acompanhamento, é apresentada na Tabela 1, Página 6 do arquivo do Microsoft Word no CD (ou consulte a Seção 3.2.4). A natureza e o momento do acompanhamento clínico são determinados pelo médico de referência, de acordo com os padrões de cuidados para a prática oncológica.

Sinopse do protocolo Os pacientes serão examinados e, se elegíveis, serão solicitados a fornecer consentimento de acordo com a aprovação do IRB neste local. O tratamento TheraSphere® será planejado, a dose será solicitada e o tratamento inicial agendado. O médico e o paciente também discutirão e chegarão a um acordo sobre um plano de tratamento alternativo, caso o paciente seja considerado inelegível para administração segura do tratamento TheraSphere® no momento dos estudos finais de imagem de segurança. O tratamento TheraSphere® é realizado em ambiente ambulatorial.

Antes do tratamento inicial, uma varredura Tc-99m MAA será realizada usando práticas institucionais padrão. Se houver um risco incorrigível de fluxo para os órgãos gastrointestinais ou risco de desvio excessivo para os pulmões, o tratamento TheraSphere® não será administrado e o paciente receberá tratamento alternativo ou nenhum tratamento conforme previamente definido no plano de tratamento

Após o tratamento, os pacientes permanecerão no hospital sob observação médica até que o médico determine que eles podem receber alta com segurança para casa (geralmente 2 a 6 horas). Todos os pacientes serão avaliados 3-6 semanas após o tratamento para avaliar a experiência clínica e as experiências adversas. Posteriormente, o estado do paciente será acompanhado por meio de comunicação com o médico de referência para determinar o estado da doença e a sobrevida.

Frequência das consultas Os pacientes terão 1-2 consultas ambulatoriais para avaliação pré-tratamento para determinar a elegibilidade inicial para receber TheraSphere®, seguidas por uma visita de tratamento para administração ambulatorial de TheraSphere® e pelo menos 1 visita de acompanhamento 3-6 semanas após tratamento inicial.

Os cateteres serão colocados na artéria hepática nas salas de angiografia. Dependendo do agendamento ou disponibilidade do equipamento, o paciente pode ser movido, com o cateter colocado, de um local para outro para a parte diagnóstica do planejamento do TheraSphere®, de acordo com a prática institucional.

Se mais de um tratamento for administrado, consultas adicionais de acompanhamento ocorrerão após cada tratamento seguindo as diretrizes institucionais.

Os contatos subsequentes de acompanhamento serão feitos com o médico de referência. Os pacientes serão solicitados a fornecer consentimento para revisão de prontuários médicos após o tratamento.

Nenhuma hospitalização programada será necessária, a menos que o médico determine que o paciente deve ser internado após o tratamento para tratamento de uma complicação ou experiência adversa.

Avaliação pré-tratamento O clínico explicará o procedimento e as opções de tratamento ao paciente e, se o paciente desejar prosseguir com o tratamento, indicará o consentimento informado de acordo com os requisitos IRB do hospital.

A avaliação pré-tratamento incluirá a triagem inicial pela história, exame físico, exames laboratoriais e diagnósticos (angiografia hepática e Tc-99m MAA Scan). Um plano de tratamento será desenvolvido, a dosagem será calculada e o frasco de dose TheraSphere® será encomendado ao fabricante (Nordion).

Procedimentos de Diagnóstico Clínico e Laboratorial

Uma história, exame físico e entrevista clínica serão concluídos. Os estudos laboratoriais de diagnóstico geralmente realizados dentro de 30 dias após o início do tratamento com TheraSphere® são:

• Hemograma completo com diferencial e contagem de plaquetas
• Tempo de Protrombina/Tempo de Tromboplastina Parcial
• Painel de Química do Soro, incluindo: Eletrólitos, BUN, AST, ALT, Creatinina, LDH, Glicose, Fosfatase Alcalina, Albumina e Bilirrubina Total; Nível sérico de alfafetoproteína (opcional)

Estudos de diagnóstico por imagem

Os seguintes estudos radiográficos diagnósticos podem ser realizados:

• Radiografia de tórax: podem ser obtidas visualizações padrão do tórax (a critério do médico)
• Tomografia Computadorizada do Abdômen/Fígado ou Ressonância Magnética do Abdômen/Fígado
• Varredura Tc-99m MAA

A tomografia computadorizada ou ressonância magnética do fígado será realizada e as imagens usadas para calcular o volume adequado do fígado para determinação da dose de TheraSphere®. Tentativas razoáveis ​​serão feitas para usar a mesma modalidade de imagem usada para pré-tratamento para todas as avaliações subseqüentes do paciente relacionadas à determinação da dose.

A dose é calculada conforme descrito abaixo usando o volume e a massa hepática de referência apropriados. Técnicas dosimétricas para TheraSphere® são discutidas em detalhes na literatura revisada por pares.22-25

A varredura de imagem também é usada para documentar a localização e o tamanho da(s) lesão(ões) hepática(s) e a anatomia vascular (somente ressonância magnética) quando possível.

Antes do primeiro tratamento com TheraSphere®, será realizada uma varredura de Tc-99m MAA para obter uma avaliação preliminar da infusão hepática e qualquer possível desvio extra-hepático ou fluxo gastrointestinal. Uma discussão sobre o uso de varreduras de Tc-99m MAA pode ser encontrada na literatura revisada por pares.22,24 A fração de derivação pulmonar será determinada como a razão entre as contagens pulmonares totais divididas pelas contagens hepáticas mais pulmonares totais.

Para ser elegível para receber o tratamento TheraSphere®, a dose potencial absorvida pelos pulmões deve ser

Planejamento do Tratamento O clínico principal ou AU formulará o plano de tratamento inicial, indicando o número e a sequência dos tratamentos TheraSphere® planejados. O clínico garantirá que o paciente entenda o processo de triagem em duas etapas necessário para este procedimento de tratamento. O médico e o paciente irão discutir e concordar com um plano de tratamento de contingência, incluindo a opção de não tratamento, caso o paciente seja considerado inelegível para receber TheraSphere® após a colocação do cateter. O Plano de Tratamento pode ser modificado após o tratamento inicial, com base na experiência clínica e na resposta do paciente ao tratamento. O tratamento de um segundo tecido-alvo será programado para ocorrer dentro de 30 a 90 dias após o tratamento inicial com TheraSphere®.

Nota: Os pacientes cujo plano de tratamento inclui tratamento subsequente com TheraSphere® devem satisfazer todos os critérios de exclusão aplicáveis ​​novamente, antes do tratamento.

Cálculo da Dose de TheraSphere® (Consulte o Apêndice 1 - Folheto Informativo) A dose-alvo de TheraSphere® mais comumente usada, dentro da faixa de dose aprovada de 80-150 Gy, é de 110-120 Gy. Dependendo do momento do pedido do produto em relação ao cronograma de produção do TheraSphere® e da data do tratamento proposto para o paciente, pode ser necessário permitir que o TheraSphere® se deteriore fisicamente (consulte a Tabela 3, Folheto Informativo do TheraSphere®, Apêndice 1 do arquivo do Microsoft Word no CD) para a atividade alvo apropriada antes da injeção.

A quantidade de radioatividade necessária para administrar a dose ao alvo hepático selecionado é calculada usando a seguinte fórmula:

Atividade Necessária (GBq) = [Dose Desejada (Gy)][ Massa do Fígado Alvo Selecionado (kg)] 50

Em quase todos os casos, mais de 95% das microesferas de vidro são entregues. O cálculo da dose hepática (Gy) administrada após a injeção usa a seguinte fórmula:

Dose (Gy) = 50 [Atividade Injetada (GBq)][1-F][1-R] Massa do Fígado Alvo Selecionado (kg)

onde F é a fração da atividade injetada depositada nos pulmões medida por Tc-99m MAA e R é o residual calculado.22

Se houver dúvidas ou se for necessário um contato de acompanhamento, o Suporte ao Cliente TheraSphere®.

TheraSphere® é viável para uso terapêutico por até 12 dias após a data de calibração. O TheraSphere® será enviado pela Nordion para garantir que o TheraSphere® esteja no local na data de tratamento proposta. Para atingir a dose absorvida desejada pelo fígado do paciente, o médico deve agendar a visita de tratamento TheraSphere® do paciente para ocorrer dentro de 12 dias a partir da data de calibração e levar em consideração a deterioração física apropriada da atividade da dose.

Procedimentos no dia do tratamento O tratamento com TheraSphere® pode ser realizado em ambiente ambulatorial. As seções a seguir descrevem os procedimentos realizados no dia do tratamento.

Colocação do cateter e infusão de TheraSphere® Os objetivos da colocação do cateter percutâneo para administração de TheraSphere® são: primeiro, limitar a perfusão ao fígado normal e, segundo, administrar TheraSphere® conforme especificado no plano de tratamento.

No dia do tratamento, TheraSphere® é administrado por infusão sob orientação de imagem através de um cateter arterial hepático adequadamente posicionado na anatomia arterial para permitir a infusão seletiva de TheraSphere® no tecido alvo selecionado para tratamento. O radiologista intervencionista realizará este procedimento. A desobstrução do cateter será mantida usando técnicas padrão.

Administração do TheraSphere® O procedimento de administração do TheraSphere® é descrito no Folheto Informativo do TheraSphere® (Apêndice 1) e na literatura revisada por pares.22-25

Manejo do paciente Cuidados pós-tratamento: Após o tratamento, o paciente permanecerá sob observação de acordo com as diretrizes de cuidados padrão para procedimentos de cuidados posteriores envolvendo cateterismo arterial. T Cuidados de suporte: Qualquer medicação ou terapia concomitante considerada necessária para fornecer cuidados de suporte adequados ao paciente no período pós-tratamento será administrada de acordo com os procedimentos institucionais.

Tratamentos simultâneos: Em geral, não é recomendado que os pacientes recebam outra terapia contra o câncer durante o tratamento com TheraSphere® ou dentro de 4 semanas após a conclusão do último plano de tratamento TheraSphere®. Como a probabilidade de eventos adversos é maior nos primeiros 30 dias, isso facilitará a atribuição da causa.

Tratamentos múltiplos com TheraSphere® Se a distribuição do tumor do paciente e a anatomia arterial hepática indicarem que o tratamento segmentar ou lobar é apropriado, procedimentos de tratamento adicionais podem ser realizados em intervalos de aproximadamente 4 a 12 semanas até que todos os tumores no fígado tenham sido tratados. No momento da avaliação pré-tratamento, o clínico principal e o(s) médico(s) colaborador(es) formularão um plano de tratamento indicando se uma abordagem de tratamento único ou múltiplo deve ser implementada. Este plano pode ser modificado posteriormente, com base na experiência inicial do tratamento.

O segundo tratamento deve ocorrer não menos de 30 dias após o tratamento inicial. Antes de cada tratamento, o paciente novamente deve atender aos critérios de inclusão/exclusão definidos anteriormente (Seção 3.5.6).

Acompanhamento pós-tratamento

Acompanhamento de três a seis semanas Como a maior parte da radioatividade das microesferas diminuiu em 12 dias, os pacientes devem ser avaliados 3 a 6 semanas após o tratamento. O clínico também pode avaliar o paciente para um segundo tratamento no outro lobo a ser aplicado no momento apropriado após o tratamento inicial.

Avalie a resposta do tumor à primeira infusão e o estado clínico geral do paciente. Os níveis dos marcadores tumorais podem aumentar, diminuir ou retornar aos valores basais em 30 dias e, devido a essa incerteza, a avaliação dos marcadores tumorais deve ser reservada para acompanhamento de longo prazo.

Os seguintes procedimentos podem ser realizados no acompanhamento:

• Exame físico e entrevista clínica
• Solicitação e avaliação de eventos adversos e efeitos adversos do dispositivo
• Estudos laboratoriais. Os seguintes estudos laboratoriais podem ser repetidos:
• Hematologia: Hemograma completo (CBC) com diferencial e contagem de plaquetas
• Química sérica: Eletrólitos, ALT, AST, fosfatase alcalina, BUN, LDH, creatinina, bilirrubina total, albumina e glicose
• Marcador tumoral para HCC: ensaio de alfa-fetoproteína (AFP)
• Marcador(es) tumoral(is) apropriado(s) para a outra neoplasia hepática primária ou secundária a ser tratada

Segurança da radiação no período pós-tratamento Se um paciente receber um transplante de fígado ou morrer no período imediato após o tratamento com TheraSphere®, as diretrizes de segurança da radiação para o manuseio do corpo e/ou tecidos corporais devem ser seguidas, conforme ditado pela segurança institucional da radiação política.

A maioria dos pacientes tem taxas de dose de superfície

Dosagens do dispositivo A dose-alvo de TheraSphere® mais comumente usada é de 120 Gy. Técnicas padrão de segurança contra radiação devem ser usadas.

Considerações sobre seres humanos

Riscos potenciais:

Exposição à Radiação Ionizante

Riscos potenciais de exposição à radiação para o paciente

Riscos Potenciais de Exposição à Radiação para Profissionais de Saúde Atendentes

Riscos da Cateterização da Artéria Hepática

Perda de Sangue por Participação

Procedimentos de Consentimento O consentimento informado não é um requisito para o uso de um HUD, pois o uso de um HUD não constitui pesquisa ou investigação, o que normalmente exigiria consentimento informado. O consentimento do paciente será obtido de acordo com a prática hospitalar padrão.

O consentimento totalmente informado será obtido pelo clínico principal no momento da consulta inicial de encaminhamento e documentado de acordo com os requisitos do IRB. O aparelho e o protocolo de tratamento serão totalmente explicados ao paciente. O paciente terá a oportunidade de discutir o tratamento proposto, incluindo potenciais benefícios e riscos do procedimento, com seu médico antes de fornecer consentimento informado.

Proteção dos participantes Todos os pacientes estarão sob supervisão rigorosa do clínico principal durante o procedimento de tratamento e rotineiramente após cada tratamento. O planejamento do tratamento e o cálculo da dose serão realizados em conjunto com a AU. O tratamento será realizado em um ambiente totalmente equipado para lidar com qualquer emergência médica que ocorra durante o tratamento. Nenhuma informação será publicada de forma a identificar qualquer paciente individual.

Confidencialidade Todos os estudos de triagem e procedimentos de tratamento serão totalmente documentados no prontuário médico de acordo com a prática institucional. O clínico principal se comunicará com o médico referente aos resultados pós-tratamento. Todos os resultados do tratamento e comunicações com o médico de referência serão mantidos estritamente confidenciais. As informações clínicas serão divulgadas apenas com o consentimento expresso por escrito dos pacientes, exceto conforme exigido por lei.

Benefícios potenciais para os indivíduos: Potencialmente significativos Os dados clínicos sugerem que esta pode ser uma terapia adequada para uma doença com um prognóstico particularmente sombrio. Com a seleção adequada de pacientes (consulte as seções de contraindicações e advertências no Folheto Informativo (Apêndice 1), as toxicidades são baixas e os dados de sobrevida são promissores (relatos de >600 dias em pacientes com Okuda I15,16). ) Dados adicionais de segurança e resultados do paciente estão disponíveis para neoplasia hepática primária ou secundária em várias indicações de câncer.

Relação Risco-Benefício: Favorável Os benefícios potenciais para os pacientes participantes podem ser significativos. A ética de fornecer este tratamento foi avaliada, pelo menos em parte, com a expectativa de que o tratamento tenha o potencial de fornecer benefícios diretos aos pacientes e o tratamento não os impeça de receber posteriormente outras terapias alternativas padrão para o câncer de fígado.

Compensação Nenhuma compensação ou incentivo será fornecido aos pacientes que participarem deste tratamento.

Alternativas à participação As alternativas à participação para pacientes com CHC irressecável ou outro câncer de fígado dependem das especificidades de sua doença neoplásica e estado geral de saúde e podem incluir quimioterapia sistêmica, transplante de fígado, terapia regional usando procedimentos de quimioembolização (CE) e/ou apenas cuidados de suporte . Todos esses outros tratamentos podem ser fornecidos a pacientes que receberam tratamento TheraSphere®. Devido à natureza minimamente embólica de TheraSphere®, o uso de qualquer outra forma de terapia dirigida ao fígado não é excluído após a administração de TheraSphere®.

TheraSphere® é fabricado pela Nordion (Canada) Inc. para BTG International Canada Inc.