TheraSphere och behandling av inoperabel primär eller ooperbar sekundär levercancer

Introduktion

TheraSphere® TheraSphere® består av olösliga glasmikrosfärer där Y-90 är en integrerad beståndsdel i glaset. Den genomsnittliga sfärens diameter sträcker sig från 20 till 30 µm. Varje milligram innehåller mellan 22 000 och 73 000 mikrosfärer. TheraSphere® levereras i 0,6 mL sterilt, pyrogenfritt vatten i en 1,0 mL vee-bottnad injektionsflaska fäst i en 12 mm klar akrylflaska. TheraSphere® finns i sex aktivitetsstorlekar: 3 GBq (81 mCi), 5 GBq (135 mCi), 7 GBq (189 mCi), 10 GBq (270 mCi), 15 GBq (405 mCi) och 20 GBq (540 mCi) .

TheraSphere® levereras in i levertumören genom en kateter som placeras i leverartären. Leverartären tillhandahåller den huvudsakliga blodtillförseln till tumören i levern, medan portalvenen förser normal leverparenkym med blod. TheraSphere® emboliseras i tumören och utövar en lokal radioterapeutisk beta-strålningseffekt med relativt begränsad samtidig skada på omgivande normal vävnad.

Kontraindikationer

Se den aktuella bipacksedeln. Kort sagt, användningen av TheraSphere® är kontraindicerad hos patienter:

• För vilka avlagringar i mag-tarmkanalen kanske inte korrigeras med angiografiska tekniker;
• Som visar shuntning av blod till lungorna som kan resultera i leverans av mer än 16,5 mCi Y-90 till lungorna i en enda behandling;
• Hos vilka leverartärkateterisering är kontraindicerad;
• som har allvarlig leverdysfunktion eller lunginsufficiens; och
• Som presenterar med fullständig ocklusion av huvudportvenen.

Varningar/försiktighetsåtgärder Se den aktuella bipacksedeln för detaljer.

Enhetens skadliga effekter på hälsan Baserat på kliniska och prekliniska djurerfarenheter med TheraSphere® och andra Y-90-mikrosfärer har vissa möjliga biverkningar identifierats. En lista och diskussion om dessa händelser finns i den aktuella bipacksedeln.

Skäl för användning Kirurgisk resektion av den drabbade delen av levern ger den bästa chansen för sjukdomsfri överlevnad hos patienter med HCC. Tyvärr har de flesta HCC-patienter en sjukdom som inte är mottaglig för resektion (multifokal sjukdom) eller har andra medicinska kontraindikationer för operation (begränsad leverreserv relaterad till avancerad cirros eller kronisk hepatit). Färre än 15 %1 av hepatompatienterna är lämpliga kirurgiska kandidater.

Toxiciteten hos TheraSphere®-behandlade patienter var acceptabel. Strålningspneumonit är ett problem med leverriktad strålbehandling vid hepatom.

Medan CRC som metastaserar i levern anses vara Stage IV-sjukdom, har framsteg inom perioperativ vård, bildbehandling och kirurgiska tekniker stött utvecklingen av leverriktade terapier som kan användas ensamma, i kombination med kemoterapi eller integreras med kirurgiska metoder.

Tumörablationstekniker inkluderar termisk ablation (radiofrekvens- eller laserinducerad), kryoablation och kemisk ablation. Radiofrekvensablation verkar lovande men resultaten har varit inkonsekventa med återfallsfrekvenser på 10 % till 50 %.37 Ytterligare studier krävs för att bättre förstå den optimala användningen av ablation vid behandling av CRC-levermetastaser.

Kemoterapi kan levereras direkt till levern via hepatisk arteriell infusion (HAI) eller transarteriell kemoembolisering (TACE).

TACE levererar kemoterapi direkt till levertumörer tillsammans med administrering av emboliskt material. T

Leverriktad strålbehandling med extern strålbehandling av levern begränsas av den högre känsligheten för strålning av normalt leverparenkym jämfört med tumör och den efterföljande risken för strålningsinducerad leversjukdom.

Hepatisk artärstyrd regional terapi utförs vanligen hos patienter med icke-opererbara, hepatisk dominerande NET.

Yttrium-90 mikrosfärer (både harts [SIR-sfärer] och glas [TheraSphere®]) har använts vid behandling av patienter med avancerad levermetastaserande NET sedan amerikanska FDA:s tillgång till dessa enheter 2002 respektive 2000.

Omfattande sammanfattning av klinisk evidens Tillgänglig på begäran.

Syfte

Mål/Mål

Det finns inga hypoteser som ska testas i detta behandlingsprotokoll som har följande syften:

• Ge tillsyn över behandling med TheraSphere® till berättigade patienter med HCC i levern som inte är kandidater för kirurgisk resektion.
• Utvärdera patientupplevelse, toxicitet och total överlevnad i samband med TheraSphere®-behandling.

Detta protokoll tillåter flera behandlingar med TheraSphere® som kan ges på poliklinisk basis. Patienter kan få en enstaka dos till hela levern, lobar eller segmentell behandling som ges som en behandlingssekvens med cirka 30-90 dagars mellanrum. Huvudläkaren, som arbetar med andra medicinska teammedlemmar inom strålningsonkologi, interventionell radiologi, medicinsk onkologi, hepatologi, transplantationskirurgi, kirurgisk onkologi och nuklearmedicin, kommer att utveckla en specifik behandlingsplan för varje patient, baserat på det aktuella tillståndet hos patienten, den vaskulära anatomin och det önskade målet för behandlingen.

Detta HCC Treatment Protocol kommer att bidra till att öka kunskapsbasen och den kliniska erfarenheten av TheraSphere® vid denna institution. Patientens svar på behandling och biverkningar kommer att dokumenteras i enlighet med standardinstitutionell praxis.

Utformning av behandlingsprotokoll Detta är ett användningsprotokoll för observation som kommer att tillhandahålla IRB-övervakning och dokumentation av den kliniska erfarenheten av patienter som genomgår behandling för levercancer med hjälp av TheraSphere® under en HDE. Deltagande innebär inga utrednings- eller forskningsförfaranden. Patienterna kommer att följas för behandlingsrelaterade biverkningar i 30 dagar efter varje behandling. Överlevnadserfarenhet kommer att övervakas i enlighet med institutionell praxis.

Dataanalys Dataanalys kommer att begränsas till beskrivande rapporter om antalet och egenskaperna hos de behandlade patienterna och deras kliniska och biverkningsupplevelser.

Behandling En översikt över behandlingsprotokollet för primär eller sekundär leverneoplasi, med rekommenderade utvärderingar och uppföljningsschema, presenteras i tabell 1, sida 6 i Microsoft Word-filen på CD:n (eller se avsnitt 3.2.4). Karaktären och tidpunkten för den kliniska uppföljningen bestäms av den remitterande läkaren, i enlighet med vårdstandarderna för onkologisk praxis.

Sammanfattning av protokollpatienter kommer att screenas och, om de är kvalificerade, kommer de att uppmanas att ge samtycke i enlighet med IRB-godkännandet på denna webbplats. TheraSphere®-behandling kommer att planeras, dosen kommer att beställas och initial behandling planeras. Läkaren och patienten kommer också att diskutera och komma överens om en plan för alternativ behandling, om patienten skulle befinnas vara olämplig för säker leverans av TheraSphere®-behandling vid tidpunkten för de slutliga säkerhetsavbildningsstudierna. TheraSphere®-behandling utförs i öppenvård.

Före initial behandling kommer en Tc-99m MAA-skanning att utföras med standardinstitutionell praxis. Om det finns en okorrigerbar risk för flöde till gastrointestinala organ eller risk för överdriven shuntning till lungorna, kommer TheraSphere®-behandling inte att ges och patienten kommer att få alternativ eller ingen behandling enligt tidigare definition i behandlingsplanen

Efter behandling kommer patienter att stanna på sjukhuset under medicinsk observation tills läkaren bestämmer att de säkert kan skrivas ut till hemmet (vanligtvis 2-6 timmar). Alla patienter kommer att utvärderas 3-6 veckor efter behandling för att bedöma klinisk erfarenhet och biverkningar. Därefter kommer patientstatus att följas via kommunikation med den remitterande läkaren för att fastställa sjukdomsstatus och överlevnad.

Besöksfrekvens Patienterna kommer att ha 1-2 polikliniska besök för utvärdering före behandlingen för att fastställa den initiala behörigheten att få TheraSphere®, följt av ett behandlingsbesök för poliklinisk leverans av TheraSphere®, och minst 1 uppföljningsbesök 3-6 veckor efter initial behandling.

Katetrar kommer att placeras i leverartären i angiografisviterna. Beroende på schemaläggning eller tillgänglighet av utrustning kan patienten flyttas, med katetern på plats, från en plats till en annan för den diagnostiska delen av TheraSphere®-planeringen, i enlighet med institutionell praxis.

Om mer än en behandling ges kommer ytterligare uppföljningsbesök att göras efter varje behandling enligt institutionella riktlinjer.

Efterföljande uppföljningskontakter kommer att tas med remitterande läkare. Patienter kommer att uppmanas att ge samtycke till journalgranskning efter behandling.

Inga schemalagda sjukhusinläggningar kommer att krävas, såvida inte läkaren beslutar att patienten ska läggas in efter behandling för att hantera en komplikation eller negativ upplevelse.

Utvärdering före behandling Klinikern kommer att förklara proceduren och behandlingsalternativen för patienten och, om patienten vill fortsätta med behandlingen, kommer patienten att ange informerat samtycke i enlighet med sjukhusets IRB-krav.

Utvärdering före behandling kommer att innefatta den initiala screeningen genom anamnes, fysisk undersökning, laboratorie- och diagnostiska studier (leverangiografi och Tc-99m MAA Scan). En behandlingsplan kommer att tas fram, dosering kommer att beräknas och TheraSphere®-dosflaskan kommer att beställas från tillverkaren (Nordion).

Kliniska och laboratoriediagnostiska procedurer

En historia, fysisk undersökning och klinisk intervju kommer att slutföras. De diagnostiska laboratoriestudierna som vanligtvis utförs inom 30 dagar efter påbörjad behandling med TheraSphere® är:

• Komplett blodräkning med differential- och trombocytantal
• Protrombintid/partiell tromboplastintid
• Serumkemipanel, inklusive: Elektrolyter, BUN, AST, ALT, kreatinin, LDH, glukos, alkaliskt fosfatas, albumin och totalt bilirubin; Serum alfafetoproteinnivå (valfritt)

Diagnostiska avbildningsstudier

Följande diagnostiska röntgenstudier kan utföras:

• Bröströntgen: Standardvyer av bröstet kan tas (efter läkares bedömning)
• Datortomografiskanning av buken/levern eller magnetisk resonansavbildning av buken/levern
• Tc-99m MAA Scan

CT- eller MR-skanning av levern kommer att utföras och bilderna används för att beräkna lämplig levervolym för TheraSphere®-dosbestämning. Rimliga försök kommer att göras för att använda samma avbildningsmodalitet som den som används för förbehandling för alla efterföljande utvärderingar av patienten relaterade till dosbestämning.

Dosen beräknas enligt beskrivningen nedan med användning av lämplig referenslevervolym och -massa. Dosimetriska tekniker för TheraSphere® diskuteras i detalj i den peer-reviewed litteraturen.22-25

Avbildningsskanningen används också för att dokumentera platsen och storleken på leverskadorna och vaskulär anatomi (endast MRT) där så är möjligt.

Före den första TheraSphere®-behandlingen kommer en Tc-99m MAA-skanning att utföras för att erhålla en preliminär bedömning av leverinfusion och eventuell extrahepatisk shunting eller gastrointestinalt flöde. En diskussion om användningen av Tc-99m MAA-skanningar finns i den peer-reviewed litteraturen.22,24 Lungshuntfraktion kommer att bestämmas som förhållandet mellan totala lungantal dividerat med totala lever plus lungantal.

För att vara berättigad att få TheraSphere®-behandling måste den potentiella absorberade dosen till lungorna vara

Behandlingsplanering Huvudläkaren eller AU kommer att formulera den initiala behandlingsplanen, som anger antalet och sekvensen av planerade TheraSphere®-behandlingar. Klinikern kommer att försäkra att patienten förstår screeningprocessen i två steg som är nödvändig för denna behandlingsprocedur. Läkaren och patienten kommer att diskutera och komma överens om en plan för oförutsedda behandlingar, inklusive möjligheten att ingen behandling, i händelse av att patienten inte befinns vara berättigad att få TheraSphere® efter kateterplacering. Behandlingsplanen kan ändras efter initial behandling, baserat på klinisk erfarenhet och patientens svar på behandlingen. Behandling av en andra målvävnad kommer att ske inom 30-90 dagar efter den första TheraSphere®-behandlingen.

Obs: Patienter vars behandlingsplan inkluderar efterföljande behandling med TheraSphere® måste uppfylla alla tillämpliga uteslutningskriterier igen, före behandling.

Dosberäkning av TheraSphere® (se bilaga 1 - Bipacksedel) Den vanligaste måldosen av TheraSphere®, inom det godkända dosintervallet 80-150 Gy, är 110-120 Gy. Beroende på tidpunkten för produktbeställningen i förhållande till TheraSphere®-produktionsschemat och det behandlingsdatum som föreslås för patienten, kan det vara nödvändigt att låta TheraSphere® fysiskt förfalla (se tabell 3, TheraSphere®-förpackningssedeln, Bilaga 1 i Microsoft Word-fil på CD-skivan) till lämplig riktad aktivitet före injektion.

Mängden radioaktivitet som krävs för att leverera dosen till det valda levermålet beräknas med hjälp av följande formel:

Aktivitet som krävs (GBq) = [Önskad dos (Gy)][ Massa av vald levermål (kg)] 50

I nästan alla fall levereras mer än 95 % av glasmikrosfärerna. Beräkning av leverdosen (Gy) som levereras efter injektion använder följande formel:

Dos (Gy) = 50 [Injicerad aktivitet (GBq)][1-F][1-R] Massa av vald levermål (kg)

där F är andelen av den injicerade aktiviteten som deponeras i lungorna mätt med Tc-99m MAA och R är den beräknade återstoden.22

Om det finns frågor eller om en uppföljningskontakt krävs, TheraSphere® kundsupport.

TheraSphere® är livskraftig för terapeutisk användning i upp till 12 dagar efter kalibreringsdatumet. TheraSphere® kommer att skickas av Nordion för att säkerställa att TheraSphere® är på plats vid det föreslagna behandlingsdatumet. För att uppnå den önskade absorberade dosen till patientens lever måste läkaren schemalägga patientens TheraSphere®-behandlingsbesök inom 12 dagar efter kalibreringsdatumet och ta hänsyn till lämplig fysisk avklingning av dosaktiviteten.

Procedurer på behandlingsdagen Behandling med TheraSphere® kan utföras i öppenvård. Följande avsnitt beskriver de procedurer som utförs på behandlingsdagen.

Kateterplacering och TheraSphere®-infusion Målen med perkutan kateterplacering för TheraSphere®-administrering är: för det första att begränsa perfusionen till den normala levern och för det andra att tillföra TheraSphere® som specificerats i behandlingsplanen.

På behandlingsdagen administreras TheraSphere® via infusion under avbildningsvägledning genom en leverartärkateter som är lämpligt placerad i den arteriella anatomin för att möjliggöra selektiv infusion av TheraSphere® i målvävnaden som valts ut för behandling. Interventionsradiologen kommer att utföra denna procedur. Kateterns öppenhet kommer att bibehållas med hjälp av standardtekniker.

Administrering av TheraSphere® Administrationsproceduren för TheraSphere® beskrivs i TheraSphere® bipacksedeln (bilaga 1) och i sakkunnig granskad litteratur.22-25

Patienthantering Vård efter behandling: Efter behandling kommer patienten att förbli under observation i enlighet med standardvårdsriktlinjerna för eftervårdsprocedurer som involverar arteriell kateterisering. T Understödjande vård: All samtidig medicinering eller behandling som anses nödvändig för att ge patienten adekvat stödjande vård under perioden efter behandling kommer att administreras enligt institutionella procedurer.

Samtidiga behandlingar: I allmänhet rekommenderas det inte att patienter får annan cancerterapi medan de får TheraSphere®-behandling eller inom 4 veckor efter att den sista TheraSphere®-behandlingsplanen slutförts. Eftersom sannolikheten för biverkningar är högre inom de första 30 dagarna, kommer detta att underlätta tilldelningen av orsak.

Flera behandlingar med TheraSphere® Om patientens tumörfördelning och leverartäranatomi indikerar att segmentell eller lobar behandling är lämplig, kan ytterligare behandlingsprocedurer utföras med cirka 4-12 veckors intervall tills alla tumörer i levern har behandlats. Vid tidpunkten för förbehandlingsutvärderingen kommer huvudläkaren och samverkande läkare att formulera en behandlingsplan som anger om en enkel eller flera behandlingsmetoder ska implementeras. Denna plan kan ändras i efterhand, baserat på den initiala behandlingserfarenheten.

Den andra behandlingen bör ske minst 30 dagar efter den första behandlingen. Före varje behandling måste patienten igen uppfylla inklusions-/exkluderingskriterierna som definierats tidigare (avsnitt 3.5.6).

Uppföljning efter behandling

Tre till sex veckors uppföljning Eftersom majoriteten av mikrosfärens radioaktivitet har sjunkit med 12 dagar, bör patienterna utvärderas 3-6 veckor efter behandling. Klinikern kan också utvärdera patienten för en andra behandling till den andra loben som ska levereras vid lämplig tidpunkt efter den initiala behandlingen.

Bedöm tumörsvaret på den första infusionen och patientens övergripande kliniska status. Tumörmarkörnivåerna kan öka, minska eller återgå till baslinjen efter 30 dagar och på grund av denna osäkerhet bör bedömning av tumörmarkörer reserveras för långtidsuppföljning.

Följande procedurer kan utföras vid uppföljning:

• Fysisk undersökning och klinisk intervju
• Uppmaning och bedömning av ogynnsamma händelser och biverkningar av enheter
• Laboratoriestudier. Följande laboratoriestudier kan upprepas:
• Hematologi: Fullständigt blodvärde (CBC) med differential- och trombocytantal
• Serumkemi: Elektrolyter, ALT, AST, alkaliskt fosfatas, BUN, LDH, kreatinin, totalt bilirubin, albumin och glukos
• Tumörmarkör för HCC: Alpha-fetoprotein assay (AFP)
• Tumörmarkör(er) som är lämpligt för andra primära eller sekundära leverneoplasier som behandlas

Strålsäkerhet under efterbehandlingsperioden Om en patient får en levertransplantation eller avlider under den omedelbara perioden efter behandling med TheraSphere®, bör strålsäkerhetsriktlinjerna för hantering av kroppen och/eller kroppsvävnader följas, enligt vad som föreskrivs av institutionell strålsäkerhet politik.

De flesta patienter har ytdoshastigheter

Enhetsdoser Den mest använda måldosen av TheraSphere® är 120 Gy. Standardtekniker för strålsäkerhet bör användas.

Mänskliga subjektsöverväganden

Potentiella risker:

Exponering för joniserande strålning

Potentiella risker med strålningsexponering för patienten

Potentiella risker med strålningsexponering för vårdpersonal

Risker för leverartärkateterisering

Blodförlust från deltagande

Samtyckesprocedurer Informerat samtycke är inte ett krav för användning av en HUD eftersom användningen av en HUD inte utgör forskning eller utredning, vilket normalt skulle kräva informerat samtycke. Patientens samtycke kommer att erhållas i enlighet med sjukhusets standardpraxis.

Fullständigt informerat samtycke kommer att erhållas av huvudläkaren vid tidpunkten för den första remisskonsultationen och dokumenteras i enlighet med IRB-kraven. Enheten och protokollet för behandling kommer att förklaras fullständigt för patienten. Patienten kommer att ha en möjlighet att diskutera den föreslagna behandlingen, inklusive potentiella fördelar och risker med ingreppet, med sin läkare innan informerat samtycke.

Skydd av försökspersoner Alla patienter kommer att stå under noggrann övervakning av huvudläkaren under hela behandlingsproceduren och rutinmässigt efter varje behandling. Behandlingsplanering och dosberäkning kommer att utföras i samarbete med AU. Behandlingen kommer att ges i en miljö som är fullt utrustad för att hantera eventuella medicinska nödsituationer som inträffar under behandlingen. Ingen information kommer att publiceras på ett sätt som skulle identifiera någon enskild patient.

Sekretess Alla screeningstudier och behandlingsprocedurer kommer att dokumenteras fullständigt i journalen enligt institutionell praxis. Huvudläkaren kommer att kommunicera med den remitterande läkaren angående resultat efter behandlingen. Alla resultat av behandling och kommunikation med den remitterande läkaren kommer att hållas strikt konfidentiellt. Klinisk information kommer endast att släppas med patienternas uttryckliga skriftliga samtycke, förutom vad som krävs enligt lag.

Potentiella fördelar för försökspersoner: Potentiellt betydande De kliniska data tyder på att detta kan vara en lämplig behandling för en sjukdom med en särskilt dyster prognos. Med lämpligt patientval (se avsnitten om kontraindikationer och varningar i bipacksedeln (bilaga 1) är toxiciteten låg och överlevnadsdata lovande (rapporter om >600 dagar hos Okuda I-patienter15,16). ) Ytterligare data om patientsäkerhet och utfall finns tillgängliga för primär eller sekundär leverneoplasi vid ett antal cancerindikationer.

Risk-nytta-förhållande: Gynnsamt De potentiella fördelarna för patientdeltagarna kan vara betydande. Etiken i att tillhandahålla denna behandling har bedömts, åtminstone delvis, med förväntningar om att behandlingen har potential att ge direkta fördelar för patienterna och behandlingen hindrar dem inte från att senare få andra standardiserade alternativa behandlingar för levercancer.

Ersättning Ingen ersättning eller incitament kommer att ges till patienter som deltar i denna behandling.

Alternativ till deltagande Alternativ till deltagande för patienter med inoperabel HCC eller annan levercancer beror på specifikationerna för deras neoplastiska sjukdom och allmänna hälsotillstånd och kan inkludera systemisk kemoterapi, levertransplantation, regional terapi med kemoemboliseringsprocedurer (CE) och/eller endast stödjande vård . Alla dessa andra behandlingar kan ges till patienter som har fått TheraSphere®-behandling. På grund av TheraSphere®s minimala emboliska karaktär är användningen av någon annan form av leverinriktad terapi inte utesluten efter administrering av TheraSphere®.

TheraSphere® tillverkas av Nordion (Canada) Inc. för BTG International Canada Inc.