TheraSphere y el tratamiento del cáncer de hígado primario irresecable o secundario irresecable

Introducción

TheraSphere® TheraSphere® consta de microesferas de vidrio insolubles en las que Y-90 es un constituyente integral del vidrio. El diámetro medio de la esfera oscila entre 20 y 30 µm. Cada miligramo contiene entre 22.000 y 73.000 microesferas. TheraSphere® se suministra en 0,6 ml de agua estéril y libre de pirógenos contenida en un vial de fondo en V de 1,0 ml asegurado dentro de un protector de vial de acrílico transparente de 12 mm. TheraSphere® está disponible en seis tamaños de actividad: 3 GBq (81 mCi), 5 GBq (135 mCi), 7 GBq (189 mCi), 10 GBq (270 mCi), 15 GBq (405 mCi) y 20 GBq (540 mCi) .

TheraSphere® se administra en el tumor hepático a través de un catéter colocado en la arteria hepática. La arteria hepática proporciona el suministro principal de sangre al tumor en el hígado, mientras que la vena porta suministra sangre al parénquima hepático normal. TheraSphere® se emboliza dentro del tumor y ejerce un efecto radioterapéutico de radiación beta local con lesiones concurrentes relativamente limitadas en el tejido normal circundante.

Contraindicaciones

Consulte el prospecto actual. En resumen, el uso de TheraSphere® está contraindicado en pacientes:

• Para quienes la deposición en el tracto gastrointestinal no puede corregirse mediante técnicas angiográficas;
• Que muestran derivación de sangre a los pulmones que podría resultar en la entrega de más de 16,5 mCi de Y-90 a los pulmones en un solo tratamiento;
• En quienes está contraindicado el cateterismo de la arteria hepática;
• Que tienen disfunción hepática severa o insuficiencia pulmonar; y
• Que presentan oclusión completa de la vena porta principal.

Advertencias/Precauciones Consulte el presente prospecto para obtener más detalles.

Efectos adversos del dispositivo en la salud Según la experiencia clínica y preclínica en animales con TheraSphere® y otras microesferas Y-90, se han identificado ciertas reacciones adversas posibles. Se puede encontrar una lista y una discusión de estos eventos en el presente prospecto.

Justificación para el uso La resección quirúrgica de la parte afectada del hígado ofrece la mejor oportunidad de supervivencia libre de enfermedad en pacientes con CHC. Desafortunadamente, la mayoría de los pacientes con HCC presentan una enfermedad que no es susceptible de resección (enfermedad multifocal) o tienen otras contraindicaciones médicas para la cirugía (reserva hepática limitada relacionada con cirrosis avanzada o hepatitis crónica). Menos del 15 %1 de los pacientes con hepatoma son candidatos quirúrgicos adecuados.

La toxicidad en los pacientes tratados con TheraSphere® fue aceptable. La neumonitis por radiación es una preocupación con el tratamiento de radiación dirigido al hígado en el hepatoma.

Si bien el CCR metastásico en el hígado se considera una enfermedad en etapa IV, los avances en la atención perioperatoria, las imágenes y las técnicas quirúrgicas han respaldado el desarrollo de terapias dirigidas al hígado que pueden usarse solas, en combinación con quimioterapia o integradas con enfoques quirúrgicos.

Las técnicas de ablación tumoral incluyen la ablación térmica (por radiofrecuencia o inducida por láser), la crioablación y la ablación química. La ablación por radiofrecuencia parece prometedora, pero los resultados han sido inconsistentes con tasas de recurrencia del 10% al 50%.37 Se requieren más estudios para comprender mejor el uso óptimo de la ablación en el tratamiento de las metástasis hepáticas por CCR.

La quimioterapia se puede administrar directamente al hígado mediante infusión arterial hepática (HAI) o quimioembolización transarterial (TACE).

TACE administra quimioterapia directamente a los tumores hepáticos junto con la administración de material embólico. T

La radioterapia dirigida al hígado que utiliza radioterapia de haz externo al hígado está limitada por la mayor sensibilidad a la radiación del parénquima hepático normal frente al tumor y el riesgo subsiguiente de enfermedad hepática inducida por la radiación.

La terapia regional dirigida a la arteria hepática se realiza comúnmente en pacientes con TNE irresecables de predominio hepático.

Las microesferas de itrio-90 (tanto de resina [SIR-Spheres] como de vidrio [TheraSphere®]) se han utilizado en el tratamiento de pacientes con NET metastásico hepático avanzado desde que la FDA de EE. UU. dispuso de estos dispositivos en 2002 y 2000 respectivamente.

Resumen completo de evidencia clínica disponible a pedido.

Objetivo

Objetivo/Meta

No hay hipótesis a probar en este protocolo de tratamiento que tiene los siguientes objetivos:

• Brindar supervisión al tratamiento con TheraSphere® a pacientes elegibles con CHC del hígado que no son candidatos para la resección quirúrgica.
• Evalúe la experiencia del paciente, las toxicidades y la supervivencia general asociadas con el tratamiento con TheraSphere®.

Este protocolo permite múltiples tratamientos con TheraSphere® que pueden administrarse de forma ambulatoria. Los pacientes pueden recibir una dosis única para todo el hígado, tratamiento lobular o segmentario administrado como una secuencia de tratamientos con aproximadamente 30 a 90 días de diferencia. El médico principal, en colaboración con otros miembros del equipo médico de Oncología Radioterápica, Radiología Intervencionista, Oncología Médica, Hepatología, Cirugía de Trasplante, Oncología Quirúrgica y Medicina Nuclear, desarrollará un plan de tratamiento específico para cada paciente, en función del estado actual del paciente. la anatomía vascular y el objetivo deseado del tratamiento.

Este protocolo de tratamiento de HCC contribuirá a aumentar la base de conocimientos y la experiencia clínica con TheraSphere® en esta institución. La respuesta del paciente al tratamiento y las experiencias adversas se documentarán de acuerdo con la práctica institucional estándar.

Diseño de protocolo de tratamiento Este es un protocolo de uso de tratamiento de observación que proporcionará supervisión y documentación del IRB de la experiencia clínica de los pacientes que se someten a tratamiento para el carcinoma hepático usando TheraSphere® bajo un HDE. La participación no implica procedimientos de investigación o investigación. Los pacientes serán seguidos por experiencias adversas relacionadas con el tratamiento durante 30 días después de cada tratamiento. La experiencia de supervivencia será monitoreada de acuerdo con las prácticas institucionales.

Análisis de datos El análisis de datos se limitará a informes descriptivos del número y las características de los pacientes tratados y sus experiencias clínicas y de eventos adversos.

Tratamiento En la Tabla 1, página 6 del archivo de Microsoft Word en el CD (o consulte la Sección 3.2.4), se presenta una descripción general del Protocolo de tratamiento de la neoplasia hepática primaria o secundaria, con las evaluaciones recomendadas y el programa de seguimiento. La naturaleza y el momento del seguimiento clínico los determina el médico remitente, de acuerdo con los estándares de atención para la práctica oncológica.

Sinopsis del protocolo Se evaluará a los pacientes y, si son elegibles, se les pedirá que den su consentimiento de acuerdo con la aprobación del IRB en este sitio. Se planificará el tratamiento con TheraSphere®, se ordenará la dosis y se programará el tratamiento inicial. El médico y el paciente también discutirán y acordarán un plan de tratamiento alternativo, en caso de que se determine que el paciente no reúne los requisitos para la administración segura del tratamiento TheraSphere® en el momento de los estudios finales de imágenes de seguridad. El tratamiento TheraSphere® se realiza en el entorno ambulatorio.

Antes del tratamiento inicial, se realizará una tomografía MAA con Tc-99m siguiendo las prácticas institucionales estándar. Si existe un riesgo incorregible de flujo a los órganos gastrointestinales o un riesgo de derivación excesiva a los pulmones, no se administrará el tratamiento con TheraSphere® y el paciente recibirá tratamiento alternativo o ningún tratamiento según lo definido previamente en el plan de tratamiento.

Después del tratamiento, los pacientes permanecerán en el hospital bajo observación médica hasta que el médico determine que pueden ser dados de alta de manera segura a su hogar (generalmente de 2 a 6 horas). Todos los pacientes serán evaluados de 3 a 6 semanas después del tratamiento para evaluar la experiencia clínica y las experiencias adversas. Posteriormente, se seguirá el estado del paciente a través de la comunicación con el médico remitente para determinar el estado de la enfermedad y la supervivencia.

Frecuencia de las visitas Los pacientes tendrán 1-2 visitas ambulatorias para la evaluación previa al tratamiento para determinar la elegibilidad inicial para recibir TheraSphere®, seguidas de una visita de tratamiento para la entrega ambulatoria de TheraSphere®, y al menos 1 visita de seguimiento 3-6 semanas después tratamiento inicial.

Se colocarán catéteres en la arteria hepática en las salas de angiografía. Según la programación o la disponibilidad del equipo, se puede mover al paciente, con el catéter colocado, de un lugar a otro para la parte de diagnóstico de la planificación de TheraSphere®, de acuerdo con la práctica institucional.

Si se administra más de un tratamiento, se realizarán visitas de seguimiento adicionales después de cada tratamiento siguiendo las pautas institucionales.

Se realizarán contactos de seguimiento posteriores con el médico remitente. Se les pedirá a los pacientes que den su consentimiento para la revisión del registro médico después del tratamiento.

No se requerirán hospitalizaciones programadas, a menos que el médico determine que el paciente debe ser admitido después del tratamiento para el manejo de una complicación o experiencia adversa.

Evaluación previa al tratamiento El médico explicará el procedimiento y las opciones de tratamiento al paciente y, si el paciente desea continuar con el tratamiento, indicará su consentimiento informado de acuerdo con los requisitos del IRB del hospital.

La evaluación previa al tratamiento incluirá la evaluación inicial mediante antecedentes, examen físico, laboratorio y estudios de diagnóstico (angiografía hepática y Tc-99m MAA Scan). Se desarrollará un plan de tratamiento, se calculará la dosis y se pedirá el vial de dosis de TheraSphere® al fabricante (Nordion).

Procedimientos de Diagnóstico Clínico y de Laboratorio

Se completará una historia clínica, un examen físico y una entrevista clínica. Los estudios de diagnóstico de laboratorio que se suelen realizar dentro de los 30 días siguientes al inicio del tratamiento con TheraSphere® son:

• Hemograma completo con diferencial y recuento de plaquetas.
• Tiempo de protrombina/Tiempo de tromboplastina parcial
• Panel de química sérica, que incluye: electrolitos, BUN, AST, ALT, creatinina, LDH, glucosa, fosfatasa alcalina, albúmina y bilirrubina total; Nivel de alfafetoproteína sérica (opcional)

Estudios de Diagnóstico por Imágenes

Se pueden realizar los siguientes estudios radiográficos de diagnóstico:

• Radiografía de tórax: se pueden tomar vistas estándar del tórax (a discreción del médico)
• Exploración por tomografía computarizada del abdomen/hígado o resonancia magnética del abdomen/hígado
• Exploración MAA Tc-99m

Se realizará una tomografía computarizada o una resonancia magnética del hígado y las imágenes se utilizarán para calcular el volumen hepático apropiado para la determinación de la dosis de TheraSphere®. Se harán intentos razonables para utilizar la misma modalidad de imagen que se utilizó para el pretratamiento para todas las evaluaciones posteriores del paciente relacionadas con la determinación de la dosis.

La dosis se calcula como se describe a continuación utilizando el volumen y la masa hepática de referencia apropiados. Las técnicas dosimétricas para TheraSphere® se analizan en detalle en la literatura revisada por pares.22-25

La exploración por imágenes también se utiliza para documentar la ubicación y el tamaño de la(s) lesión(es) hepática(s) y la anatomía vascular (solo resonancia magnética) cuando sea posible.

Antes del primer tratamiento con TheraSphere®, se realizará una exploración MAA con Tc-99m para obtener una evaluación preliminar de la infusión hepática y cualquier posible derivación extrahepática o flujo gastrointestinal. Se puede encontrar una discusión sobre el uso de Tc-99m MAA en la literatura revisada por pares.22,24 La fracción de derivación pulmonar se determinará como la proporción de los recuentos pulmonares totales divididos por los recuentos hepáticos y pulmonares totales.

Para ser elegible para recibir el tratamiento TheraSphere®, la dosis potencial absorbida en los pulmones debe ser

Planificación del tratamiento El médico principal o AU formulará el plan de tratamiento inicial, indicando el número y la secuencia de los tratamientos TheraSphere® planificados. El médico se asegurará de que el paciente comprenda el proceso de evaluación de dos etapas que es necesario para este procedimiento de tratamiento. El médico y el paciente discutirán y acordarán un plan de tratamiento de contingencia, incluida la opción de no recibir tratamiento, en caso de que el paciente no reúna los requisitos para recibir TheraSphere® después de la colocación del catéter. El Plan de tratamiento puede modificarse después del tratamiento inicial, según la experiencia clínica y la respuesta del paciente al tratamiento. El tratamiento de un segundo tejido objetivo se programará para que ocurra dentro de los 30 a 90 días del tratamiento inicial con TheraSphere®.

Nota: Los pacientes cuyo plan de tratamiento incluya un tratamiento posterior con TheraSphere® deben volver a cumplir todos los criterios de exclusión aplicables antes del tratamiento.

Cálculo de la dosis de TheraSphere® (consulte el Apéndice 1: prospecto) La dosis objetivo de TheraSphere® más utilizada, dentro del rango de dosis aprobado de 80 a 150 Gy, es de 110 a 120 Gy. Según el momento del pedido del producto en relación con el programa de producción de TheraSphere® y la fecha de tratamiento propuesta para el paciente, puede ser necesario permitir que TheraSphere® se deteriore físicamente (consulte la Tabla 3, Prospecto de TheraSphere®, Apéndice 1 del archivo de Microsoft Word en el CD) a la actividad específica adecuada antes de la inyección.

La cantidad de radiactividad requerida para administrar la dosis al objetivo hepático seleccionado se calcula utilizando la siguiente fórmula:

Actividad requerida (GBq) = [Dosis deseada (Gy)][ Masa del objetivo hepático seleccionado (kg)] 50

En casi todos los casos, se entrega más del 95% de las microesferas de vidrio. El cálculo de la dosis hepática (Gy) administrada después de la inyección utiliza la siguiente fórmula:

Dosis (Gy) = 50 [Actividad inyectada (GBq)][1-F][1-R] Masa del objetivo hepático seleccionado (kg)

donde F es la fracción de actividad inyectada depositada en los pulmones medida por Tc-99m MAA y R es el residuo calculado.22

Si hay preguntas, o si se requiere un contacto de seguimiento, llame al servicio de atención al cliente de TheraSphere®.

TheraSphere® es viable para uso terapéutico hasta 12 días después de la fecha de calibración. Nordion enviará TheraSphere® para garantizar que TheraSphere® esté en el sitio para la fecha de tratamiento propuesta. Para cumplir con la dosis absorbida deseada por el hígado del paciente, el médico debe programar la visita de tratamiento con TheraSphere® del paciente para que se realice dentro de los 12 días posteriores a la fecha de calibración y tener en cuenta la disminución física adecuada de la actividad de la dosis.

Procedimientos el día del tratamiento El tratamiento con TheraSphere® se puede realizar de forma ambulatoria. Las siguientes secciones describen los procedimientos realizados el día del tratamiento.

Colocación del catéter e infusión de TheraSphere® Los objetivos de la colocación del catéter percutáneo para la administración de TheraSphere® son: primero, limitar la perfusión al hígado normal y, segundo, administrar TheraSphere® según lo especificado en el plan de tratamiento.

El día del tratamiento, TheraSphere® se administra mediante infusión guiada por imágenes a través de un catéter arterial hepático colocado adecuadamente en la anatomía arterial para permitir la infusión selectiva de TheraSphere® en el tejido objetivo seleccionado para el tratamiento. El radiólogo intervencionista realizará este procedimiento. La permeabilidad del catéter se mantendrá usando técnicas estándar.

Administración de TheraSphere® El procedimiento de administración de TheraSphere® se describe en el prospecto de TheraSphere® (Apéndice 1) y en la literatura revisada por pares.22-25

Manejo del paciente Atención posterior al tratamiento: después del tratamiento, el paciente permanecerá bajo observación de acuerdo con las pautas de atención estándar para los procedimientos de atención posterior que involucran cateterismo arterial. Atención de apoyo: cualquier medicación o terapia concomitante que se considere necesaria para brindar una atención de apoyo adecuada al paciente en el período posterior al tratamiento se administrará de acuerdo con los procedimientos institucionales.

Tratamientos simultáneos: en general, no se recomienda que los pacientes reciban otra terapia contra el cáncer mientras reciben el tratamiento con TheraSphere® o dentro de las 4 semanas posteriores a la finalización del último plan de tratamiento con TheraSphere®. Como la probabilidad de eventos adversos es mayor dentro de los primeros 30 días, esto facilitará la asignación de la causa.

Tratamientos múltiples con TheraSphere® Si la distribución del tumor del paciente y la anatomía arterial hepática indican que el tratamiento segmentario o lobular es apropiado, se pueden realizar procedimientos de tratamiento adicionales en intervalos de aproximadamente 4 a 12 semanas hasta que se hayan tratado todos los tumores en el hígado. En el momento de la evaluación previa al tratamiento, el médico principal y los médicos colaboradores formularán un plan de tratamiento que indique si se implementará un enfoque de tratamiento único o múltiple. Este plan puede ser modificado posteriormente, en base a la experiencia del tratamiento inicial.

El segundo tratamiento debe ocurrir no menos de 30 días después del tratamiento inicial. Antes de cada tratamiento, el paciente nuevamente debe cumplir con los criterios de inclusión/exclusión definidos anteriormente (Sección 3.5.6).

Seguimiento posterior al tratamiento

Seguimiento de tres a seis semanas Dado que la mayor parte de la radioactividad de las microesferas ha decaído a los 12 días, los pacientes deben ser evaluados entre 3 y 6 semanas después del tratamiento. El médico también puede evaluar al paciente para un segundo tratamiento en el otro lóbulo que se administrará en el momento adecuado después del tratamiento inicial.

Evalúe la respuesta del tumor a la primera infusión y el estado clínico general del paciente. Los niveles de marcadores tumorales pueden aumentar, disminuir o volver al valor inicial a los 30 días y, debido a esta incertidumbre, la evaluación de los marcadores tumorales debe reservarse para el seguimiento a largo plazo.

Los siguientes procedimientos se pueden realizar en el seguimiento:

• Examen físico y entrevista clínica.
• Solicitación y evaluación de eventos adversos y efectos adversos del dispositivo
• Estudios de laboratorio. Los siguientes estudios de laboratorio pueden repetirse:
• Hematología: Hemograma completo (CBC) con diferencial y recuento de plaquetas
• Química sérica: electrolitos, ALT, AST, fosfatasa alcalina, BUN, LDH, creatinina, bilirrubina total, albúmina y glucosa
• Marcador tumoral para CHC: ensayo de alfafetoproteína (AFP)
• Marcador(es) tumoral(es) según corresponda para la otra neoplasia hepática primaria o secundaria que se esté tratando

Seguridad de la radiación en el período posterior al tratamiento Si un paciente recibe un trasplante de hígado o muere en el período inmediato posterior al tratamiento con TheraSphere®, se deben seguir las pautas de seguridad de la radiación para el manejo del cuerpo y/o los tejidos corporales, según lo dictado por la seguridad radiológica institucional. política.

La mayoría de los pacientes tienen tasas de dosis de superficie

Dosis del dispositivo La dosis objetivo de TheraSphere® más utilizada es de 120 Gy. Deben utilizarse técnicas estándar de seguridad radiológica.

Consideraciones sobre sujetos humanos

Riesgos potenciales:

Exposición a la radiación ionizante

Riesgos potenciales de la exposición a la radiación para el paciente

Riesgos potenciales de la exposición a la radiación para los profesionales de la salud que asisten

Riesgos del cateterismo de la arteria hepática

Pérdida de sangre por participación

Procedimientos de consentimiento El consentimiento informado no es un requisito para el uso de un HUD ya que el uso de un HUD no constituye una investigación, que normalmente requeriría un consentimiento informado. El consentimiento del paciente se obtendrá de acuerdo con la práctica estándar del hospital.

El médico principal obtendrá un consentimiento completamente informado en el momento de la consulta de derivación inicial y se documentará de acuerdo con los requisitos del IRB. Se le explicará completamente al paciente el dispositivo y el protocolo de tratamiento. El paciente tendrá la oportunidad de analizar el tratamiento propuesto, incluidos los posibles beneficios y riesgos del procedimiento, con su médico antes de dar su consentimiento informado.

Protección de los sujetos Todos los pacientes estarán bajo la estrecha supervisión del médico principal durante la duración del procedimiento de tratamiento y después de cada tratamiento de forma rutinaria. La planificación del tratamiento y el cálculo de la dosis se realizarán en conjunto con la UA. El tratamiento se brindará en un entorno totalmente equipado para manejar cualquier emergencia médica que ocurra durante el tratamiento. No se publicará información de manera que identifique a ningún paciente individual.

Confidencialidad Todos los estudios de detección y los procedimientos de tratamiento se documentarán en su totalidad en la historia clínica de acuerdo con la práctica institucional. El médico principal se comunicará con el médico remitente con respecto a los resultados posteriores al tratamiento. Todos los resultados del tratamiento y las comunicaciones con el médico remitente se mantendrán estrictamente confidenciales. La información clínica se divulgará solo con el consentimiento expreso por escrito de los pacientes, excepto que lo exija la ley.

Beneficios potenciales para los sujetos: potencialmente significativos Los datos clínicos sugieren que esta puede ser una terapia adecuada para una enfermedad con un pronóstico particularmente desalentador. Con la selección adecuada de pacientes (consulte las secciones de contraindicaciones y advertencias en el prospecto (Apéndice 1), las toxicidades son bajas y los datos de supervivencia son prometedores (informes de >600 días en pacientes con Okuda I15,16). ) Se encuentran disponibles datos adicionales sobre la seguridad del paciente y los resultados para la neoplasia hepática primaria o secundaria en varias indicaciones de cáncer.

Relación riesgo-beneficio: favorable Los beneficios potenciales para los pacientes participantes pueden ser significativos. La ética de proporcionar este tratamiento se ha evaluado, al menos en parte, con la expectativa de que el tratamiento tenga el potencial de brindar beneficios directos a los pacientes y que no les impida recibir posteriormente otras terapias alternativas estándar para el cáncer de hígado.

Compensación No se proporcionarán compensaciones ni incentivos a los pacientes que participen en este tratamiento.

Alternativas a la participación Las alternativas a la participación para pacientes con CHC irresecable u otro cáncer de hígado dependen de las características específicas de su enfermedad neoplásica y estado de salud general y pueden incluir quimioterapia sistémica, trasplante de hígado, terapia regional mediante procedimientos de quimioembolización (CE) y/o atención de apoyo solamente . Todos estos otros tratamientos pueden proporcionarse a pacientes que hayan recibido tratamiento con TheraSphere®. Debido a la naturaleza mínimamente embólica de TheraSphere®, no se excluye el uso de cualquier otra forma de terapia dirigida al hígado después de la administración de TheraSphere®.

TheraSphere® está fabricado por Nordion (Canada) Inc. para BTG International Canada Inc.