非病毒TCR基因治疗

• 纳入标准：

• 经组织学证实属于以下四个队列之一的实体癌患者：

  • 胃肠道和泌尿生殖系统（队列 1），
  • 乳房和卵巢（队列 2），
  • 非小细胞肺癌 (NSCLC)，NSCLC 包括但不限于鳞状细胞癌、腺鳞癌或腺癌（队列 3），
  • 胶质母细胞瘤（队列 4）
• 根据 RECIST 1.1，患者必须患有可评估或可测量的疾病，其中至少有一个病变可切除以产生 TIL，且发病率最低，另外还有至少一个可以测量的其他病变。 队列 1-3 需要转移性疾病，但队列 4 不需要。

• 患者必须具备：

  • 之前接受过针对晚期癌症的标准全身治疗，但要么无反应，要么复发，具体而言：

    • 转移性结直肠癌患者必须接受过奥沙利铂或伊立替康（或类似药物）治疗
    • 乳腺癌和卵巢癌患者必须对一线治疗难以治疗
    • 肺癌患者必须接受过至少一种铂类化疗方案和至少一种 FDA 批准的靶向治疗（适当时）
    • 胶质母细胞瘤患者在放疗后必须有疾病进展（包括因复发性疾病接受手术并成为 NED 的患者）。 这包括接受所有标准一线治疗后复发的 GBM，包括手术（如果由于神经外科和神经解剖学方面的考虑而可行）和辅助放疗 +/- 化疗。 或者
  • 拒绝标准治疗
• 对于队列 1-3：具有 3 个或更少直径 < 1 cm 且无症状的脑转移的患者符合条件。 经立体定向放射外科治疗的病变必须在治疗后临床稳定 1 个月，患者才有资格参加。 手术切除脑转移的患者符合条件。
• 对于队列 3：患者必须记录 FEV1 > 60% 预测值。
• 年龄大于或等于 18 岁且小于或等于 70 岁。
• 对于队列 1-3：ECOG 0 或 1 的临床表现状态。
• 对于队列 4：患者的 Karnofsky 表现状态必须大于或等于 60。
• 研究治疗药物对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始时、治疗期间和最后一次给药后最多 4 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）研究治疗。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

• 血清学

  • HIV 抗体血清阴性。 （本协议中正在评估的实验性治疗取决于完整的免疫系统。 HIV 血清反应阳性的患者可能免疫能力下降，因此可能对实验性治疗的反应较弱，更容易受到其毒性的影响。）
  • 活动性乙型肝炎血清反应阴性，丙型肝炎抗体血清反应阴性。 如果丙型肝炎抗体检测呈阳性，则必须通过 RT-PCR 检测患者是否存在抗原并且 HCV RNA 呈阴性。

• 血液学

  • ANC > 1,000/mm^3 没有非格司亭的支持
  • 白细胞大于或等于 3,000/mm^3
  • 血小板计数大于或等于 100,000/mm^3
  • 血红蛋白 > 8.0 克/分升。 可以对受试者进行输血以达到该临界值。

• 化学

  • 血清 ALTlAST 小于或等于 5.0 x ULN
  • 血清肌酐小于或等于 1.6 mgldL
  • 总胆红素小于或等于 1.5 mg/dL，吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素必须 < 3.0 mg/dL。
• 自完成任何先前的全身治疗和登记后必须超过四个星期。

注：患者入组前4周内可进行小手术或有限野放疗（胶质母细胞瘤患者除外），只要相关主要器官毒性恢复至1级以下即可。

• 对于队列 3：自从任何先前对主要支气管阻塞或出血的姑息治疗和入组以来，必须已经过去两周以上，并且患者的毒性必须恢复到小于或等于 1 级。
• 对于队列 4：患者必须至少接受放射治疗 4 周。 此外，患者必须距离亚硝基脲至少 6 周，距离替莫唑胺至少 4 周，距离丙卡巴肼至少 3 周，距离长春新碱至少 2 周，距离最后一次贝伐珠单抗给药至少 4 周。 患者必须至少接受上面未列出的其他细胞毒性治疗 4 周，接受非细胞毒性药物（例如干扰素）（包括研究药物）至少 2 周。 患者的毒性必须已恢复到小于或等于 1 级。
• 受试者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。
• 愿意签署持久授权书。
• 受试者必须共同注册协议 03-C-0277。

排除标准：

• 孕妇被排除在本研究之外，因为研究治疗的致畸或流产作用的可能性尚不清楚。 由于母亲接受研究治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲在该试验中接受治疗，则应停止母乳喂养。
• 同时进行全身性类固醇治疗，胶质母细胞瘤患者除外（队列 4）。
• 需要抗感染治疗的活动性全身感染、凝血障碍或任何其他活动性或未代偿的重大疾病。
• 对于队列 3：任何不适合姑息治疗的主要支气管阻塞或出血。
• 对于队列 4：临床上显着的出血性或缺血性中风，包括前六个月与神经胶质瘤手术无关的短暂性脑缺血发作和其他中枢神经系统出血。

注意：既往瘤内出血史不是排除标准；然而，有肿瘤内出血病史的患者需要进行非对比头部 CT 以排除急性出血。

• 任何形式的原发性免疫缺陷（如严重联合免疫缺陷病）。
• 并发机会性感染（本协议中正在评估的实验性治疗取决于完整的免疫系统。 免疫能力下降的患者可能对实验性治疗的反应较差，并且更容易受到其毒性的影响。）
• 对环磷酰胺、氟达拉滨或阿地白介素有严重速发型超敏反应史。
• 冠状动脉血运重建史或缺血症状。

• 在患者中测试的记录 LVEF 小于或等于 45%：

  • 年龄大于或等于 65 岁
  • 具有临床意义的房性和/或室性心律失常，包括但不限于：心房颤动、室性心动过速、二度或三度心脏传导阻滞，或有缺血性心脏病和/或胸痛病史。

• 记录的 FEVl 小于或等于预测值的 50% 在以下患者中测试：

  • 长期吸烟史（近两年内吸烟史≥20包年）。
  • 呼吸功能障碍的症状。
• 根据首席研究员 (PI) 的判断，具有临床意义的患者病史会损害患者耐受高剂量阿地白介素的能力。
• 正在接受任何其他研究药物的患者。