Невирусная генная терапия TCR

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты с гистологически подтвержденным солидным раком, попадающие в одну из четырех групп:

  • Желудочно-кишечный и мочеполовой (Когорта 1),
  • Грудь и яичники (когорта 2),
  • Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), НМРЛ включает, помимо прочего, плоскоклеточную карциному, аденосквамозную карциному или аденокарциному (группа 3),
  • Глиобластома (группа 4)
• Пациенты должны иметь поддающееся оценке или измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1, по крайней мере, с одним операбельным поражением для генерации TIL с минимальной заболеваемостью, а также по крайней мере с одним другим поражением, которое можно измерить. Метастатическое заболевание требуется для когорт 1-3, но не требуется для когорты 4.

• Пациенты должны иметь:

  • ранее получали стандартную системную терапию по поводу распространенного рака и либо не реагировали, либо имели рецидивы, в частности:

    • Пациенты с метастатическим колоректальным раком должны получать оксалиплатин или иринотекан (или аналогичные препараты).
    • Пациенты с раком молочной железы и яичников должны быть невосприимчивы к терапии первой линии.
    • Пациенты с раком легких должны пройти по крайней мере одну схему химиотерапии на основе платины и по крайней мере одно таргетное лечение, одобренное FDA (при необходимости).
    • Пациенты с глиобластомой должны иметь прогрессирование заболевания после лучевой терапии (включая пациентов, перенесших операцию по поводу рецидива заболевания и получивших НЭД). Это включает рецидив глиобластомы после получения всех стандартных методов лечения первой линии, включая хирургическое вмешательство (если возможно из-за нейрохирургических и нейроанатомических соображений) и адъювантную лучевую терапию +/- химиотерапию. ИЛИ ЖЕ
  • отказался от стандартного лечения
• Для когорт 1–3: пациенты с 3 или менее метастазами в головной мозг диаметром < 1 см и бессимптомными критериями. Поражения, которые лечили с помощью стереотаксической радиохирургии, должны быть клинически стабильными в течение одного месяца после лечения, чтобы пациент соответствовал критериям. Пациенты с хирургически резецированными метастазами в головной мозг имеют право на участие.
• Для когорты 3: пациенты должны иметь задокументированный ОФВ1 > 60% от должного.
• Возраст больше или равен 18 годам и меньше или равен 70 годам.
• Для когорт 1-3: клинический статус ECOG 0 или 1.
• Для когорты 4: пациенты должны иметь функциональный статус Карновского выше или равный 60.
• Влияние исследуемого препарата на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) во время включения в исследование, в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы препарата. изучение лечения. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

• Серология

  • Серонегативен на антитела к ВИЧ. (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. Пациенты с серопозитивным ВИЧ могут иметь пониженную иммунную компетентность и, таким образом, могут быть менее чувствительными к экспериментальному лечению и более восприимчивыми к его токсичности.)
  • Серонегативен в отношении активного гепатита В и серонегативен в отношении антител к гепатиту С. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то пациент должен быть проверен на наличие антигена с помощью ОТ-ПЦР и должен быть отрицательным на РНК ВГС.

• Гематология

  • ANC > 1000/мм^3 без поддержки филграстимом
  • WBC больше или равно 3000/мм^3
  • Количество тромбоцитов больше или равно 100 000/мм^3
  • Гемоглобин > 8,0 г/дл. Субъекты могут быть перелиты, чтобы достичь этого порога.

• Химия

  • ALT1AST в сыворотке меньше или равен 5,0 x ULN
  • Креатинин сыворотки меньше или равен 1,6 мг/дл
  • Общий билирубин меньше или равен 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3,0 мг/дл.
• С момента завершения любой предшествующей системной терапии и включения в исследование должно пройти более четырех недель.

Примечание. Пациенты могут подвергаться небольшим хирургическим вмешательствам или ограниченной полевой лучевой терапии (за исключением пациентов с глиобластомой) в течение четырех недель до включения в исследование, если любая связанная с этим токсичность для основных органов восстановилась до степени ниже или равной 1.

• Для когорты 3: должно пройти более двух недель с момента любого предыдущего паллиативного лечения обширной бронхиальной окклюзии или кровотечения и включения в исследование, а токсичность пациента должна быть снижена до уровня ниже или равного 1.
• Для когорты 4: пациенты должны пройти не менее четырех недель после лучевой терапии. Кроме того, пациенты должны принимать препараты нитрозомочевины не менее шести недель, темозоломид — четыре недели, прокарбазин — три недели, винкристин — две недели и последний прием бевацизумаба — четыре недели. Пациенты должны быть не менее четырех недель от другой цитотоксической терапии, не указанной выше, и две недели от нецитотоксических препаратов (например, интерферона), включая исследуемые агенты. Токсичность пациента должна снизиться до уровня ниже или равного 1 степени.
• Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Готов подписать доверенность на длительный срок.
• Субъекты должны быть зарегистрированы совместно по протоколу 03-C-0277.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку потенциал исследуемого лечения для тератогенных или абортивных эффектов неизвестен. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемой терапией, грудное вскармливание следует прекратить, если мать проходит лечение в рамках этого исследования.
• Сопутствующая системная стероидная терапия, за исключением пациентов с глиобластомой (группа 4).
• Активные системные инфекции, требующие противоинфекционного лечения, нарушения свертывания крови или любые другие активные или некомпенсированные серьезные медицинские заболевания.
• Для когорты 3: любая крупная бронхиальная окклюзия или кровотечение, не поддающееся паллиативному лечению.
• Для когорты 4: Клинически значимый геморрагический или ишемический инсульт, включая транзиторные ишемические атаки и другие кровотечения из центральной нервной системы в предшествующие шесть месяцев, которые не были связаны с операцией по поводу глиомы.

Примечание. Внутриопухолевое кровотечение в анамнезе не является критерием исключения; однако пациентам с внутриопухолевым кровотечением в анамнезе необходимо провести КТ головы без контраста, чтобы исключить острое кровотечение.

• Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
• Параллельные оппортунистические инфекции (экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. Пациенты со сниженной иммунной компетентностью могут быть менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности.)
• Тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа на циклофосфамид, флударабин или альдеслейкин в анамнезе.
• История коронарной реваскуляризации или ишемических симптомов.

• Документально подтвержденная ФВ ЛЖ меньше или равна 45% у пациентов:

  • Возраст больше или равен 65 годам
  • С клинически значимыми предсердными и/или желудочковыми аритмиями, включая, но не ограничиваясь: фибрилляцией предсердий, желудочковой тахикардией, блокадой сердца второй или третьей степени, или ишемической болезнью сердца и/или болью в груди в анамнезе.

• Документально подтвержденный ОФВ1 меньше или равен 50% от предполагаемого у пациентов с:

  • Продолжительный анамнез курения сигарет (больше или равно 20 пачек в год в течение последних двух лет).
  • Симптомы дыхательной недостаточности.
• Клинически значимый анамнез пациента, который, по мнению главного исследователя (PI), может поставить под угрозу способность пациента переносить высокие дозы альдеслейкина.
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.