Terapia génica TCR no viral

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Pacientes con cáncer sólido confirmado histológicamente que cae en una de cuatro cohortes:

  • Gastrointestinal y genitourinario (Cohorte 1),
  • Mama y ovario (Cohorte 2),
  • Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), NSCLC incluye, entre otros, carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso o adenocarcinomas (Cohorte 3),
  • Glioblastoma (Cohorte 4)
• Los pacientes deben tener una enfermedad evaluable o medible según RECIST 1.1 con al menos una lesión que sea resecable para la generación de TIL con morbilidad mínima más al menos otra lesión que pueda medirse. Se requiere enfermedad metastásica para las cohortes 1-3, pero no para la cohorte 4.

• Los pacientes deben tener:

  • recibieron previamente terapia sistémica estándar para su cáncer avanzado y no respondieron o recayeron, específicamente:

    • Los pacientes con cáncer colorrectal metastásico deben haber recibido oxaliplatino o irinotecán (o agentes similares)
    • Las pacientes con cáncer de mama y de ovario deben ser refractarias a los tratamientos de primera línea
    • Los pacientes con cáncer de pulmón deben haber recibido al menos un régimen de quimioterapia basado en platino y al menos un tratamiento dirigido aprobado por la FDA (cuando corresponda)
    • Los pacientes con glioblastoma deben tener una progresión de la enfermedad después de la radioterapia (incluidos los pacientes que se someten a cirugía por enfermedad recurrente y se vuelven NED). Esto incluye GBM recurrente después de recibir todo el tratamiento estándar de primera línea, incluida la cirugía (si es factible debido a consideraciones neuroquirúrgicas y neuroanatómicas) y radioterapia adyuvante +/- quimioterapia. O
  • tratamiento estándar rechazado
• Para las cohortes 1-3: los pacientes con 3 o menos metástasis cerebrales de < 1 cm de diámetro y asintomáticos son elegibles. Las lesiones que han sido tratadas con radiocirugía estereotáctica deben estar clínicamente estables durante un mes después del tratamiento para que el paciente sea elegible. Los pacientes con metástasis cerebrales resecadas quirúrgicamente son elegibles.
• Para la cohorte 3: los pacientes deben tener un FEV1 documentado > 60 % del valor previsto.
• Edad mayor o igual a 18 años y menor o igual a 70 años.
• Para las cohortes 1-3: estado funcional clínico de ECOG 0 o 1.
• Para la cohorte 4: los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky mayor o igual a 60.
• Se desconocen los efectos del tratamiento del estudio en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) en el momento de ingresar al estudio, durante la duración del tratamiento y hasta 4 meses después de la última dosis de tratamiento de estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

• Serología

  • Seronegativo para anticuerpos del VIH. (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que son VIH seropositivos pueden tener una competencia inmunológica disminuida y, por lo tanto, pueden responder menos al tratamiento experimental y ser más susceptibles a sus toxicidades).
  • Seronegativo para hepatitis B activa y seronegativo para anticuerpos contra hepatitis C. Si la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C es positiva, entonces el paciente debe someterse a una prueba de detección de antígeno mediante RT-PCR y ser negativo para el ARN del VHC.

• Hematología

  • ANC > 1000/mm^3 sin el apoyo de filgrastim
  • WBC mayor o igual a 3000/mm^3
  • Recuento de plaquetas mayor o igual a 100.000/mm^3
  • Hemoglobina > 8,0 g/dl. Los sujetos pueden recibir transfusiones para alcanzar este punto de corte.

• Química

  • Suero ALTlAST menor o igual a 5.0 x LSN
  • Creatinina sérica menor o igual a 1.6 mgldL
  • Bilirrubina total menor o igual a 1,5 mg/dL, excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total < 3,0 mg/dL.
• Deben haber transcurrido más de cuatro semanas desde la finalización de cualquier terapia sistémica anterior y la inscripción.

Nota: Los pacientes pueden haberse sometido a procedimientos quirúrgicos menores o radioterapia de campo limitado (con la excepción de los pacientes con glioblastoma) dentro de las cuatro semanas anteriores a la inscripción, siempre que cualquier toxicidad relacionada con los órganos principales se haya recuperado a un grado igual o inferior a 1.

• Para la cohorte 3: deben haber transcurrido más de dos semanas desde cualquier paliación previa por oclusión bronquial mayor o sangrado e inscripción, y las toxicidades del paciente deben haberse recuperado a menos o igual al grado 1.
• Para la cohorte 4: los pacientes deben tener al menos cuatro semanas de radioterapia. Además, los pacientes deben tener al menos seis semanas de nitrosoureas, cuatro semanas de temozolomida, tres semanas de procarbazina, dos semanas de vincristina y cuatro semanas de la última administración de bevacizumab. Los pacientes deben estar al menos a cuatro semanas de otras terapias citotóxicas no mencionadas anteriormente y dos semanas para agentes no citotóxicos (p. ej., interferón), incluidos los agentes en investigación. Las toxicidades del paciente deben haberse recuperado a un grado menor o igual a 1.
• Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Dispuesto a firmar un poder notarial duradero.
• Los sujetos deben estar co-inscritos en el protocolo 03-C-0277.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconoce el potencial del tratamiento del estudio para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con la terapia del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento en este ensayo.
• Terapia con esteroides sistémicos concurrente, excepto para pacientes con glioblastoma (cohorte 4).
• Infecciones sistémicas activas que requieran tratamiento antiinfeccioso, trastornos de la coagulación o cualquier otra enfermedad médica importante activa o no compensada.
• Para la cohorte 3: cualquier oclusión bronquial importante o sangrado que no se pueda paliar.
• Para la cohorte 4: accidente cerebrovascular hemorrágico o isquémico clínicamente significativo, incluidos los ataques isquémicos transitorios y otras hemorragias del sistema nervioso central en los seis meses anteriores que no se relacionaron con la cirugía de glioma.

Nota: Los antecedentes de hemorragia intratumoral previa no son un criterio de exclusión; sin embargo, los pacientes con antecedentes de hemorragia intratumoral previa deberán someterse a una TC de cráneo sin contraste para excluir una hemorragia aguda.

• Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave).
• Infecciones oportunistas concurrentes (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que tienen una inmunocompetencia disminuida pueden responder menos al tratamiento experimental y ser más susceptibles a sus toxicidades).
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a la ciclofosfamida, la fludarabina o la aldesleukina.
• Antecedentes de revascularización coronaria o síntomas isquémicos.

• FEVI documentada menor o igual al 45% probada en pacientes:

  • Edad mayor o igual a 65 años
  • Con arritmias auriculares y/o ventriculares clínicamente significativas, incluidas, entre otras: fibrilación auricular, taquicardia ventricular, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado, o antecedentes de cardiopatía isquémica y/o dolor torácico.

• FEVl documentado inferior o igual al 50 % del valor teórico probado en pacientes con:

  • Un historial prolongado de tabaquismo (más o igual a 20 paquetes-año de historial de tabaquismo en los últimos dos años).
  • Síntomas de disfunción respiratoria.
• Antecedentes clínicamente significativos del paciente que, a juicio del investigador principal (PI), comprometerían la capacidad del paciente para tolerar altas dosis de aldesleukina.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.