Terapia genica TCR non virale

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• Pazienti con tumore solido istologicamente confermato che rientra in una delle quattro coorti:

  • Gastrointestinale e genitourinario (Coorte 1),
  • Seno e ovaie (Coorte 2),
  • Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), NSCLC include ma non è limitato a carcinoma a cellule squamose, carcinoma adenosquamoso o adenocarcinomi (Coorte 3),
  • Glioblastoma (Coorte 4)
• I pazienti devono avere una malattia valutabile o misurabile secondo RECIST 1.1 con almeno una lesione resecabile per la generazione di TIL con morbilità minima più almeno un'altra lesione che può essere misurata. La malattia metastatica è richiesta per le coorti 1-3 ma non è richiesta per la coorte 4.

• I pazienti devono avere:

  • hanno ricevuto in precedenza una terapia sistemica standard per il loro cancro avanzato e sono stati non responsivi o hanno avuto una recidiva, in particolare:

    • I pazienti con carcinoma colorettale metastatico devono aver ricevuto oxaliplatino o irinotecan (o agenti simili)
    • Le pazienti con carcinoma mammario e ovarico devono essere refrattarie ai trattamenti di prima linea
    • I pazienti con carcinoma polmonare devono aver ricevuto almeno un regime chemioterapico a base di platino e almeno un trattamento mirato approvato dalla FDA (se appropriato)
    • I pazienti con glioblastoma devono avere una progressione della malattia dopo la radioterapia (compresi i pazienti sottoposti a intervento chirurgico per malattia ricorrente e sottoposti a NED). Ciò include il GBM ricorrente dopo aver ricevuto tutti i trattamenti standard di prima linea, inclusa la chirurgia (se fattibile a causa di considerazioni neurochirurgiche e neuroanatomiche) e la radioterapia adiuvante +/- chemioterapia. O
  • rifiutato il trattamento standard
• Per le coorti 1-3: sono ammissibili i pazienti con 3 o meno metastasi cerebrali di diametro < 1 cm e asintomatici. Le lesioni che sono state trattate con radiochirurgia stereotassica devono essere clinicamente stabili per un mese dopo il trattamento affinché il paziente sia idoneo. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali resecate chirurgicamente.
• Per la coorte 3: i pazienti devono avere FEV1 documentato > 60% del previsto.
• Età maggiore o uguale a 18 anni e minore o uguale a 70 anni.
• Per le coorti 1-3: Performance status clinico di ECOG 0 o 1.
• Per la coorte 4: i pazienti devono avere un performance status secondo Karnofsky maggiore o uguale a 60.
• Gli effetti del trattamento in studio sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) al momento dell'ingresso nello studio, per la durata del trattamento e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di trattamento in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

• Sierologia

  • Sieronegativo per anticorpi HIV. (Il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti sieropositivi all'HIV possono avere una ridotta competenza immunitaria e quindi possono essere meno sensibili al trattamento sperimentale e più suscettibili alle sue tossicità.)
  • Sieronegativo per l'epatite B attiva e sieronegativo per l'anticorpo dell'epatite C. Se il test degli anticorpi dell'epatite C è positivo, il paziente deve essere testato per la presenza dell'antigene mediante RT-PCR ed essere negativo per l'RNA dell'HCV.

• Ematologia

  • ANC > 1.000/mm^3 senza il supporto di filgrastim
  • WBC maggiore o uguale a 3.000/mm^3
  • Conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000/mm^3
  • Emoglobina > 8,0 g/dL. I soggetti possono essere trasfusi per raggiungere questo limite.

• Chimica

  • ALTlAST sierico inferiore o uguale a 5,0 x ULN
  • Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,6 mgldL
  • Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 mg/dL, tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL.
• Devono essere trascorse più di quattro settimane dal completamento di qualsiasi precedente terapia sistemica e iscrizione.

Nota: i pazienti possono essere stati sottoposti a procedure chirurgiche minori o radioterapia a campo limitato (ad eccezione dei pazienti con glioblastoma) entro le quattro settimane precedenti l'arruolamento, a condizione che qualsiasi tossicità d'organo maggiore correlata sia guarita a un grado inferiore o uguale a 1.

• Per la coorte 3: devono essere trascorse più di due settimane da qualsiasi precedente palliativo per occlusione bronchiale maggiore o sanguinamento e arruolamento e le tossicità del paziente devono essere tornate a un grado inferiore o uguale a 1.
• Per la coorte 4: i pazienti devono avere almeno quattro settimane dalla radioterapia. Inoltre, i pazienti devono essere almeno a sei settimane dalla nitrosourea, quattro settimane dalla temozolomide, tre settimane dalla procarbazina, due settimane dalla vincristina e quattro settimane dall'ultima somministrazione di bevacizumab. I pazienti devono essere ad almeno quattro settimane da altre terapie citotossiche non elencate sopra e due settimane per agenti non citotossici (ad esempio, interferone) inclusi agenti sperimentali. Le tossicità del paziente devono essere tornate a un grado inferiore o uguale a 1.
• Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Disposto a firmare una procura duratura.
• I soggetti devono essere co-iscritti al protocollo 03-C-0277.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché non è noto il potenziale di effetti teratogeni o abortivi del trattamento in studio. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con la terapia in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata in questo studio.
• Terapia steroidea sistemica concomitante, ad eccezione dei pazienti con glioblastoma (Coorte 4).
• Infezioni sistemiche attive che richiedono un trattamento antinfettivo, disturbi della coagulazione o qualsiasi altra grave malattia medica attiva o non compensata.
• Per la coorte 3: qualsiasi occlusione o sanguinamento bronchiale importante non suscettibile di palliativo.
• Per la coorte 4: ictus emorragico o ischemico clinicamente significativo, inclusi attacchi ischemici transitori e altri sanguinamenti del sistema nervoso centrale nei sei mesi precedenti che non erano correlati alla chirurgia del glioma.

Nota: l'anamnesi di precedente sanguinamento intratumorale non è un criterio di esclusione; tuttavia, i pazienti con una storia di precedente sanguinamento intratumorale dovranno sottoporsi a una TC cranica senza mezzo di contrasto per escludere un sanguinamento acuto.

• Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata grave).
• Infezioni opportunistiche concomitanti (il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti che hanno una ridotta competenza immunitaria possono essere meno sensibili al trattamento sperimentale e più suscettibili alle sue tossicità.)
• Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a ciclofosfamide, fludarabina o aldesleuchina.
• Storia di rivascolarizzazione coronarica o sintomi ischemici.

• LVEF documentata inferiore o uguale al 45% testata nei pazienti:

  • Età maggiore o uguale a 65 anni
  • Con aritmie atriali e/o ventricolari clinicamente significative, inclusi ma non limitati a: fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, blocco cardiaco di secondo o terzo grado, o con una storia di cardiopatia ischemica e/o dolore toracico.

• FEV1 documentato inferiore o uguale al 50% del predetto testato in pazienti con:

  • Una storia prolungata di fumo di sigaretta (maggiore o uguale a 20 pacchetti-anno di storia del fumo negli ultimi due anni).
  • Sintomi di disfunzione respiratoria.
• Anamnesi del paziente clinicamente significativa che, a giudizio del Principal Investigator (PI), comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare alte dosi di aldesleuchina.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.