Terapia Gênica TCR Não Viral

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Pacientes com câncer sólido confirmado histologicamente que se enquadram em uma das quatro coortes:

  • Gastrointestinal e geniturinário (Coorte 1),
  • Mama e ovário (Coorte 2),
  • Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), NSCLC inclui, entre outros, carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso ou adenocarcinomas (Coorte 3),
  • Glioblastoma (Coorte 4)
• Os pacientes devem ter doença avaliável ou mensurável de acordo com RECIST 1.1 com pelo menos uma lesão ressecável para geração de TIL com morbidade mínima e pelo menos uma outra lesão que possa ser medida. A doença metastática é necessária para as Coortes 1-3, mas não é necessária para a Coorte 4.

• Os pacientes devem ter:

  • receberam anteriormente terapia sistêmica padrão para o câncer avançado e não responderam ou recorreram, especificamente:

    • Pacientes com câncer colorretal metastático devem ter recebido oxaliplatina ou irinotecano (ou agentes similares)
    • Pacientes com câncer de mama e ovário devem ser refratários aos tratamentos de primeira linha
    • Pacientes com câncer de pulmão devem ter recebido pelo menos um regime de quimioterapia à base de platina e pelo menos um tratamento direcionado aprovado pela FDA (quando apropriado)
    • Os pacientes com glioblastoma devem ter progressão da doença após a radioterapia (incluindo pacientes que se submetem a cirurgia para doença recorrente e são tratados como NED). Isso inclui GBM recorrente após receber todo o tratamento padrão de primeira linha, incluindo cirurgia (se viável devido a considerações neurocirúrgicas e neuroanatômicas) e radioterapia adjuvante +/- quimioterapia. OU
  • tratamento padrão recusado
• Para coortes 1-3: pacientes com 3 ou menos metástases cerebrais < 1 cm de diâmetro e assintomáticos são elegíveis. As lesões que foram tratadas com radiocirurgia estereotáxica devem estar clinicamente estáveis ​​por um mês após o tratamento para que o paciente seja elegível. Pacientes com metástases cerebrais ressecadas cirurgicamente são elegíveis.
• Para Coorte 3: Os pacientes devem ter documentado VEF1 > 60% do previsto.
• Idade maior ou igual a 18 anos e menor ou igual a 70 anos.
• Para Coortes 1-3: Status de desempenho clínico de ECOG 0 ou 1.
• Para a Coorte 4: os pacientes devem ter o status de desempenho de Karnofsky maior ou igual a 60.
• Os efeitos do tratamento do estudo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres em idade fértil e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) no momento da entrada no estudo, durante o tratamento e até 4 meses após a última dose de estudar tratamento. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.

• sorologia

  • Soronegativo para anticorpos anti-HIV. (O tratamento experimental que está sendo avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes soropositivos para HIV podem ter competência imunológica diminuída e, portanto, podem ser menos responsivos ao tratamento experimental e mais suscetíveis a suas toxicidades.)
  • Soronegativo para hepatite B ativa e soronegativo para anticorpo para hepatite C. Se o teste de anticorpo para hepatite C for positivo, então o paciente deve ser testado para a presença de antígeno por RT-PCR e ser HCV RNA negativo.

• Hematologia

  • ANC > 1.000/mm^3 sem o suporte de filgrastim
  • WBC maior ou igual a 3.000/mm^3
  • Contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000/mm^3
  • Hemoglobina > 8,0 g/dL. Os indivíduos podem ser transfundidos para atingir esse limite.

• Química

  • Soro ALTlAST menor ou igual a 5,0 x ULN
  • Creatinina sérica menor ou igual a 1,6 mgldL
  • Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 mg/dL, exceto em pacientes com Síndrome de Gilbert, que devem apresentar bilirrubina total < 3,0 mg/dL.
• Mais de quatro semanas devem ter decorrido desde a conclusão de qualquer terapia sistêmica anterior e inscrição.

Nota: Os pacientes podem ter sido submetidos a pequenos procedimentos cirúrgicos ou radioterapia de campo limitado (com exceção de pacientes com glioblastoma) nas quatro semanas anteriores à inscrição, desde que quaisquer toxicidades relacionadas a órgãos principais tenham se recuperado para menos ou igual ao grau 1.

• Para a Coorte 3: Mais de duas semanas devem ter se passado desde qualquer tratamento paliativo anterior para oclusão brônquica grave ou sangramento e inscrição, e as toxicidades do paciente devem ter recuperado para menos ou igual ao grau 1.
• Para a Coorte 4: Os pacientes devem ter pelo menos quatro semanas de radioterapia. Além disso, os pacientes devem ter pelo menos seis semanas de nitrosouréias, quatro semanas de temozolomida, três semanas de procarbazina, duas semanas de vincristina e quatro semanas da última administração de bevacizumabe. Os pacientes devem ter pelo menos quatro semanas de outras terapias citotóxicas não listadas acima e duas semanas para agentes não citotóxicos (por exemplo, interferon), incluindo agentes investigativos. As toxicidades do paciente devem ter recuperado para menos ou igual ao grau 1.
• Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Disposto a assinar uma procuração duradoura.
• Os indivíduos devem ser co-inscritos no protocolo 03-C-0277.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o potencial do tratamento do estudo para efeitos teratogênicos ou abortivos é desconhecido. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com a terapia do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada neste estudo.
• Terapia concomitante com esteroides sistêmicos, exceto para pacientes com glioblastoma (Coorte 4).
• Infecções sistêmicas ativas que requerem tratamento anti-infeccioso, distúrbios de coagulação ou qualquer outra doença médica grave ativa ou não compensada.
• Para Coorte 3: Qualquer oclusão brônquica importante ou sangramento não passível de tratamento paliativo.
• Para a Coorte 4: AVC hemorrágico ou isquêmico clinicamente significativo, incluindo ataques isquêmicos transitórios e outros sangramentos do sistema nervoso central nos seis meses anteriores que não estavam relacionados à cirurgia de glioma.

Nota: História de sangramento intratumoral prévio não é critério de exclusão; no entanto, pacientes com história de sangramento intratumoral anterior precisarão ser submetidos a uma TC de crânio sem contraste para excluir sangramento agudo.

• Qualquer forma de imunodeficiência primária (como a Doença de Imunodeficiência Combinada Severa).
• Infecções oportunistas concomitantes (O tratamento experimental avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Os pacientes que apresentam imunocompetência diminuída podem ser menos responsivos ao tratamento experimental e mais suscetíveis a suas toxicidades.)
• História de reação de hipersensibilidade imediata grave à ciclofosfamida, fludarabina ou aldesleucina.
• História de revascularização coronária ou sintomas isquêmicos.

• FEVE documentada menor ou igual a 45% testada em pacientes:

  • Idade maior ou igual a 65 anos
  • Com arritmias atriais e/ou ventriculares clinicamente significativas, incluindo, entre outras: fibrilação atrial, taquicardia ventricular, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau ou histórico de doença cardíaca isquêmica e/ou dor torácica.

• VEFl documentado menor ou igual a 50% do previsto testado em pacientes com:

  • História prolongada de tabagismo (maior ou igual a 20 maços/ano nos últimos dois anos).
  • Sintomas de disfunção respiratória.
• Histórico do paciente clinicamente significativo que, no julgamento do Investigador Principal (PI), comprometeria a capacidade do paciente de tolerar altas doses de aldesleucina.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.