Ikke-viral TCR-genterapi

• INKLUSJONSKRITERIER:

• Pasienter med histologisk bekreftet solid kreft som faller inn i en av fire kohorter:

  • Gastrointestinale og genitourinære (Kohort 1),
  • Bryst og eggstokk (Kohort 2),
  • Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), NSCLC inkluderer, men er ikke begrenset til, plateepitelkarsinom, adenokarsinom eller adenokarsinom (Kohort 3),
  • Glioblastom (Kohort 4)
• Pasienter må ha evaluerbar eller målbar sykdom per RECIST 1.1 med minst én lesjon som er resektabel for TIL-generering med minimal sykelighet pluss minst én annen lesjon som kan måles. Metastatisk sykdom er nødvendig for kohort 1-3, men er ikke nødvendig for kohort 4.

• Pasienter må ha:

  • tidligere mottatt standard systemisk terapi for sin avanserte kreftsykdom og har enten ikke-reagert eller har gjentatt seg, spesifikt:

    • Pasienter med metastatisk tykktarmskreft må ha fått oksaliplatin eller irinotekan (eller lignende midler)
    • Pasienter med bryst- og eggstokkreft må være refraktære overfor førstelinjebehandlinger
    • Pasienter med lungekreft må ha mottatt minst ett platinabasert kjemoterapiregime og minst én FDA-godkjent målrettet behandling (når det er hensiktsmessig)
    • Pasienter med glioblastom må ha progresjon av sykdom etter strålebehandling (inkludert pasienter som gjennomgår kirurgi for tilbakevendende sykdom og blir gjort NED). Dette inkluderer tilbakevendende GBM etter å ha mottatt all standard førstelinjebehandling, inkludert kirurgi (hvis det er mulig på grunn av nevrokirurgiske og nevro-anatomiske hensyn) og adjuvant strålebehandling +/- kjemoterapi. ELLER
  • takket nei til standardbehandling
• For kohorter 1-3: Pasienter med 3 eller færre hjernemetastaser som er < 1 cm i diameter og asymptomatiske er kvalifisert. Lesjoner som er behandlet med stereotaktisk strålekirurgi må være klinisk stabile i én måned etter behandling for at pasienten skal være kvalifisert. Pasienter med kirurgisk resekert hjernemetastaser er kvalifisert.
• For kohort 3: Pasienter må ha dokumentert FEV1 > 60 % predikert.
• Alder over eller lik 18 år og under eller lik 70 år.
• For kohorter 1-3: Klinisk ytelsesstatus for ECOG 0 eller 1.
• For kohort 4: Pasienter må ha Karnofsky-ytelsesstatus større enn eller lik 60.
• Effekten av studiebehandling på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) på tidspunktet for studiestart, under behandlingens varighet og inntil 4 måneder etter siste dose av studiebehandling. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

• Serologi

  • Seronegativ for HIV-antistoff. (Den eksperimentelle behandlingen som blir evaluert i denne protokollen avhenger av et intakt immunsystem. Pasienter som er HIV-seropositive kan ha nedsatt immunkompetanse og kan derfor være mindre responsive på den eksperimentelle behandlingen og mer mottakelige for toksisitetene.)
  • Seronegativ for aktiv hepatitt B, og seronegativ for hepatitt C-antistoff. Hvis hepatitt C-antistofftesten er positiv, må pasienten testes for tilstedeværelse av antigen ved RT-PCR og være HCV RNA-negativ.

• Hematologi

  • ANC > 1000/mm^3 uten støtte fra filgrastim
  • WBC større enn eller lik 3000/mm^3
  • Blodplateantall større enn eller lik 100 000/mm^3
  • Hemoglobin > 8,0 g/dL. Forsøkspersoner kan bli transfusert for å nå denne grensen.

• Kjemi

  • Serum ALTlAST mindre enn eller lik 5,0 x ULN
  • Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,6 mgldL
  • Total bilirubin mindre enn eller lik 1,5 mg/dL, bortsett fra hos pasienter med Gilberts syndrom, som må ha en total bilirubin < 3,0 mg/dL.
• Mer enn fire uker må ha gått siden fullføring av tidligere systemisk behandling og påmelding.

Merk: Pasienter kan ha gjennomgått mindre kirurgiske prosedyrer eller begrenset feltstrålebehandling (med unntak av pasienter med glioblastom) i løpet av de fire ukene før innmelding, så lenge eventuelle relaterte større organtoksisiteter har kommet seg til mindre enn eller lik grad 1.

• For kohort 3: Mer enn to uker må ha gått siden noen tidligere palliasjon for alvorlig bronkial okklusjon eller blødning og innrullering, og pasientens toksisitet må ha kommet seg til mindre enn eller lik grad 1.
• For kohort 4: Pasienter må være minst fire uker fra strålebehandling. I tillegg må pasienter være minst seks uker fra nitrosourea, fire uker fra temozolomid, tre uker fra prokarbazin, to uker fra vinkristin og fire uker fra siste administrering av bevacizumab. Pasienter må være minst fire uker unna andre cytotoksiske behandlinger som ikke er oppført ovenfor og to uker for ikke-cytotoksiske midler (f.eks. interferon) inkludert undersøkelsesmidler. Pasientens toksisitet må ha kommet seg til mindre enn eller lik grad 1.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Villig til å signere en varig fullmakt.
• Emner må være medregistrert på protokoll 03-C-0277.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi studiebehandlingens potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter er ukjent. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med studieterapi, bør amming avbrytes hvis mor behandles i denne studien.
• Samtidig systemisk steroidbehandling, bortsett fra pasienter med glioblastom (Kohort 4).
• Aktive systemiske infeksjoner som krever anti-infeksjonsbehandling, koagulasjonsforstyrrelser eller andre aktive eller ukompenserte alvorlige medisinske sykdommer.
• For kohort 3: Enhver større bronkial okklusjon eller blødning som ikke kan lindres.
• For kohort 4: Klinisk signifikant hemorragisk eller iskemisk hjerneslag, inkludert forbigående iskemiske angrep og andre blødninger fra sentralnervesystemet i de foregående seks månedene som ikke var relatert til gliomkirurgi.

Merk: Anamnese med tidligere intratumoral blødning er ikke et eksklusjonskriterium; Pasienter med tidligere intratumoral blødning i anamnesen vil imidlertid måtte gjennomgå en CT-hode uten kontrast for å utelukke akutt blødning.

• Enhver form for primær immunsvikt (som alvorlig kombinert immunsvikt).
• Samtidige opportunistiske infeksjoner (Den eksperimentelle behandlingen som blir evaluert i denne protokollen avhenger av et intakt immunsystem. Pasienter som har nedsatt immunkompetanse kan være mindre responsive på den eksperimentelle behandlingen og mer mottakelige for toksisitetene.)
• Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor cyklofosfamid, fludarabin eller aldesleukin.
• Anamnese med koronar revaskularisering eller iskemiske symptomer.

• Dokumentert LVEF mindre enn eller lik 45 % testet hos pasienter:

  • Alder over eller lik 65 år
  • Med klinisk signifikante atrie- og/eller ventrikulære arytmier, inkludert, men ikke begrenset til: atrieflimmer, ventrikkeltakykardi, andre- eller tredjegrads hjerteblokk, eller har en historie med iskemisk hjertesykdom og/eller brystsmerter.

• Dokumentert FEVl mindre enn eller lik 50 % spådd testet hos pasienter med:

  • En langvarig historie med sigarettrøyking (mer enn eller lik 20 års røykehistorie i løpet av de siste to årene).
  • Symptomer på respiratorisk dysfunksjon.
• Klinisk signifikant pasienthistorie som etter hovedetterforskerens (PI) vurdering ville kompromittere pasientens evne til å tolerere høydose aldesleukin.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.