Nicht-virale TCR-Gentherapie

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten mit histologisch bestätigtem solidem Krebs, der in eine von vier Kohorten fällt:

  • Gastrointestinal und Urogenitaltrakt (Kohorte 1),
  • Brust und Eierstöcke (Kohorte 2),
  • Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), NSCLC umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Plattenepithelkarzinom, adenosquamöses Karzinom oder Adenokarzinome (Kohorte 3),
  • Glioblastom (Kohorte 4)
• Die Patienten müssen eine auswertbare oder messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 mit mindestens einer Läsion haben, die für die TIL-Generation mit minimaler Morbidität resezierbar ist, sowie mindestens eine andere Läsion, die gemessen werden kann. Metastasen sind für die Kohorten 1-3 erforderlich, jedoch nicht für Kohorte 4.

• Patienten müssen haben:

  • zuvor eine systemische Standardtherapie für ihren fortgeschrittenen Krebs erhalten haben und entweder nicht ansprachen oder wieder aufgetreten sind, insbesondere:

    • Patienten mit metastasiertem Darmkrebs müssen Oxaliplatin oder Irinotecan (oder ähnliche Wirkstoffe) erhalten haben
    • Patienten mit Brust- und Eierstockkrebs müssen gegenüber Erstlinienbehandlungen refraktär sein
    • Patienten mit Lungenkrebs müssen mindestens eine platinbasierte Chemotherapie und mindestens eine von der FDA zugelassene zielgerichtete Behandlung (falls zutreffend) erhalten haben
    • Bei Patienten mit Glioblastom muss es nach der Strahlentherapie zu einem Fortschreiten der Erkrankung kommen (einschließlich Patienten, die sich wegen eines Rezidivs einer Operation unterziehen und NED erhalten). Dazu gehört rezidivierendes GBM nach Erhalt aller Standard-Erstlinienbehandlungen, einschließlich Operation (falls aufgrund neurochirurgischer und neuroanatomischer Überlegungen möglich) und adjuvanter Strahlentherapie +/- Chemotherapie. ODER
  • Standardbehandlung abgelehnt
• Für die Kohorten 1-3: Patienten mit 3 oder weniger Hirnmetastasen mit einem Durchmesser von < 1 cm und asymptomatisch sind geeignet. Läsionen, die mit stereotaktischer Radiochirurgie behandelt wurden, müssen für einen Monat nach der Behandlung klinisch stabil sein, damit der Patient in Frage kommt. Patienten mit chirurgisch resezierten Hirnmetastasen sind geeignet.
• Für Kohorte 3: Patienten müssen FEV1 > 60 % des Sollwerts dokumentiert haben.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre und kleiner oder gleich 70 Jahre.
• Für die Kohorten 1-3: Klinischer Leistungsstatus von ECOG 0 oder 1.
• Für Kohorte 4: Die Patienten müssen einen Karnofsky-Performance-Status von größer oder gleich 60 haben.
• Die Auswirkungen der Studienbehandlung auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zum Zeitpunkt des Studieneintritts, für die Dauer der Behandlung und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis von eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Studienbehandlung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

• Serologie

  • Seronegativ für HIV-Antikörper. (Die experimentelle Behandlung, die in diesem Protokoll bewertet wird, hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten, die HIV-seropositiv sind, können eine verringerte Immunkompetenz haben und daher möglicherweise weniger auf die experimentelle Behandlung ansprechen und anfälliger für ihre Toxizitäten sein.)
  • Seronegativ für aktive Hepatitis B und seronegativ für Hepatitis C-Antikörper. Wenn der Hepatitis-C-Antikörpertest positiv ist, muss der Patient mittels RT-PCR auf das Vorhandensein von Antigen getestet werden und HCV-RNA-negativ sein.

• Hämatologie

  • ANC > 1.000/mm^3 ohne die Unterstützung von Filgrastim
  • WBC größer oder gleich 3.000/mm^3
  • Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000/mm^3
  • Hämoglobin > 8,0 g/dl. Die Probanden können transfundiert werden, um diesen Grenzwert zu erreichen.

• Chemie

  • Serum ALTlAST kleiner oder gleich 5,0 x ULN
  • Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,6 mgldL
  • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben müssen.
• Seit Abschluss einer vorherigen systemischen Therapie und Einschreibung müssen mehr als vier Wochen vergangen sein.

Hinweis: Patienten können sich in den vier Wochen vor der Aufnahme kleineren chirurgischen Eingriffen oder einer Strahlentherapie mit begrenztem Feld (mit Ausnahme von Patienten mit Glioblastom) unterzogen haben, solange sich alle damit verbundenen schwerwiegenden Organtoxizitäten auf weniger als oder gleich Grad 1 erholt haben.

• Für Kohorte 3: Mehr als zwei Wochen müssen vergangen sein seit einer vorangegangenen Palliation wegen eines größeren Bronchialverschlusses oder einer Blutung und der Aufnahme, und die Toxizitäten des Patienten müssen sich auf weniger oder gleich Grad 1 erholt haben.
• Für Kohorte 4: Die Patienten müssen mindestens vier Wochen von der Strahlentherapie entfernt sein. Darüber hinaus müssen die Patienten mindestens sechs Wochen von Nitrosoharnstoffen, vier Wochen von Temozolomid, drei Wochen von Procarbazin, zwei Wochen von Vincristin und vier Wochen von der letzten Bevacizumab-Gabe entfernt sein. Die Patienten müssen mindestens vier Wochen von anderen zytotoxischen Therapien entfernt sein, die oben nicht aufgeführt sind, und zwei Wochen von nicht-zytotoxischen Wirkstoffen (z. B. Interferon), einschließlich Prüfsubstanzen. Die Toxizitäten des Patienten müssen sich auf Grad 1 oder weniger erholt haben.
• Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Bereit, eine dauerhafte Vollmacht zu unterzeichnen.
• Die Probanden müssen im Protokoll 03-C-0277 gemeinsam eingeschrieben sein.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da das Potenzial der Studienbehandlung für teratogene oder abortive Wirkungen unbekannt ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit der Studientherapie ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter im Rahmen dieser Studie behandelt wird.
• Gleichzeitige systemische Steroidtherapie, außer bei Patienten mit Glioblastom (Kohorte 4).
• Aktive systemische Infektionen, die eine antiinfektiöse Behandlung erfordern, Gerinnungsstörungen oder andere aktive oder nicht kompensierte schwere medizinische Erkrankungen.
• Für Kohorte 3: Alle größeren Bronchialverschlüsse oder Blutungen, die einer Palliation nicht zugänglich sind.
• Für Kohorte 4: Klinisch signifikanter hämorrhagischer oder ischämischer Schlaganfall, einschließlich transitorischer ischämischer Attacken und anderer Blutungen des Zentralnervensystems in den vorangegangenen sechs Monaten, die nicht im Zusammenhang mit einer Gliomoperation standen.

Hinweis: Vorgeschichte einer intratumoralen Blutung ist kein Ausschlusskriterium; Patienten mit einer Vorgeschichte von intratumoralen Blutungen müssen sich jedoch einer Kopf-CT ohne Kontrastmittel unterziehen, um eine akute Blutung auszuschließen.

• Jede Form von primärer Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit).
• Gleichzeitige opportunistische Infektionen (Die experimentelle Behandlung, die in diesem Protokoll bewertet wird, hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten mit verminderter Immunkompetenz sprechen möglicherweise weniger auf die experimentelle Behandlung an und sind anfälliger für ihre Toxizitäten.)
• Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf Cyclophosphamid, Fludarabin oder Aldesleukin.
• Anamnese einer koronaren Revaskularisation oder ischämischer Symptome.

• Dokumentierte LVEF kleiner oder gleich 45 % getestet bei Patienten:

  • Alter größer oder gleich 65 Jahre
  • Mit klinisch signifikanten atrialen und/oder ventrikulären Arrhythmien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Herzblock zweiten oder dritten Grades oder einer Vorgeschichte von ischämischer Herzkrankheit und/oder Brustschmerzen.

• Dokumentiertes FEV1 kleiner oder gleich 50 % des Sollwerts getestet bei Patienten mit:

  • Eine längere Geschichte des Zigarettenrauchens (mehr als oder gleich 20 Packungsjahre Rauchergeschichte innerhalb der letzten zwei Jahre).
  • Symptome einer respiratorischen Dysfunktion.
• Klinisch signifikante Patientenanamnese, die nach Einschätzung des Hauptprüfarztes (PI) die Fähigkeit des Patienten, hochdosiertes Aldesleukin zu vertragen, beeinträchtigen würde.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.