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Thérapie génique TCR non virale

8 mars 2024 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Une étude de phase II utilisant l'administration de cellules T autologues conçues à l'aide du système Sleeping Beauty Transposon/Transposase pour exprimer des récepteurs de cellules T réactifs contre des néo-antigènes mutés chez des patients atteints d'un cancer métastatique

Arrière plan:

Les globules blancs d'une personne peuvent être modifiés en laboratoire pour reconnaître certains changements dans leur tumeur. Beaucoup de ces cellules sont prélevées sur la personne, modifiées, puis restituées à la personne. Cela peut aider à traiter certains cancers.

Objectif:

Pour savoir si les globules blancs d'une personne modifiés avec des récepteurs de lymphocytes T peuvent entraîner une diminution des tumeurs solides.

Admissibilité:

Les personnes âgées de 18 à 70 ans qui ont un cancer du tractus gastro-intestinal, des voies génito-urinaires, des ovaires, du sein ou des poumons qui s'est propagé, ou qui ont un glioblastome.

Concevoir:

Les participants seront dépistés et leurs cellules seront préparées pour le traitement dans un autre protocole.

Les participants seront hospitalisés une semaine avant le traitement. Ils resteront environ 3 à 4 semaines après le traitement.

Les participants recevront les globules blancs modifiés et une chimiothérapie par un cathéter IV, qui est un petit tube en plastique inséré dans une veine.

Les participants prendront des médicaments par voie orale pour prévenir l'infection. Ils recevront du filgrastim sous forme d'injection ou d'injection sous la peau.

Les participants subiront des tests avant, pendant et après le traitement :

Tests cardiaques, sanguins et urinaires

Radiographie pulmonaire

Examen physique

Scans : Ils seront allongés dans une machine qui prend des photos du corps.

Aphérèse possible : Le sang du participant est prélevé par une aiguille dans un bras. Le sang passe par une machine qui élimine les globules blancs. Le reste du sang est renvoyé par une aiguille dans l'autre bras.

Les participants auront des visites environ 6 et 12 semaines après le traitement. S'ils répondent au traitement, ils auront alors des visites tous les 3 à 6 mois pendant 3 ans. Ensuite, ils rejoindront une autre étude et seront suivis environ 12 ans de plus.

Aperçu de l'étude

Statut

Retiré

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière plan:

  • L'administration de lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) autologues peut entraîner des régressions complètes et durables chez 20 à 25 % des patients atteints de mélanome métastatique. Des études récentes ont montré que ces TIL reconnaissent principalement des néo-antigènes mutés uniques exprimés par le cancer et non partagés par d'autres mélanomes.
  • L'administration de TIL autologue en vrac à des patients atteints d'une variété d'autres cancers solides, y compris les cancers du tractus gastro-intestinal et du tractus génito-urinaire, a peu ou pas d'impact thérapeutique.
  • Des études récentes de la Branche de Chirurgie, NCI, ont montré que les TIL provenant de cancers solides autres que les mélanomes peuvent également contenir des lymphocytes T réactifs contre des néoantigènes mutés uniques non partagés exprimés dans le cancer. La fréquence de ces lymphocytes T est très faible (souvent < 0,1 %) et il est donc difficile d'isoler et de cultiver des lymphocytes T réactifs aux mutations aux niveaux requis pour une thérapie efficace.
  • Chez plusieurs patients atteints de cancers épithéliaux métastatiques chimio-réfractaires, nous avons pu développer une population enrichie de TIL réactif aux néoantigènes et l'administration de ces cellules a entraîné plusieurs régressions partielles de la maladie métastatique et une régression complète de tous les cancers du sein métastatiques qui durent maintenant plus de 3 ans .
  • Nous avons maintenant développé des approches pour identifier ces rares lymphocytes T réactifs aux néoantigènes provenant de cancers non mélaniques courants, pour isoler leurs récepteurs de lymphocytes T (TCR) et pour concevoir génétiquement des lymphocytes sanguins périphériques autologues (PBL) en utilisant le système Sleeping Beauty pour exprimer ces TCR avec un rendement élevé. Les cellules modifiées par le gène néoantigène TCR peuvent reconnaître et détruire le cancer autologue in vitro.
  • Nous proposons maintenant un protocole clinique pour traiter les patients atteints de cancers solides réfractaires en utilisant le transfert adoptif de PBL autologues transposés avec des gènes codant pour des TCR qui reconnaissent des néo-antigènes mutés uniques exprimés par le cancer.

Objectif:

-Déterminer le taux de réponse objective (selon les critères RECIST v1.1) des patients atteints de cancers solides qui reçoivent des PBL autologues génétiquement modifiés avec des gènes codant pour des TCR qui reconnaissent les néoantigènes mutés dans le cancer autologue à l'aide du système Sleeping Beauty.

Admissibilité:

Les patients dont l'âge est supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 70 ans doivent avoir :

  • Cancer solide mesurable avec au moins une lésion résécable pour la génération de TIL avec une morbidité minimale plus au moins une autre lésion mesurable appartenant à l'une des quatre cohortes : (1) gastro-intestinale et génito-urinaire, (2) sein et ovaire, ( 3) cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) et (4) glioblastome. La maladie métastatique est requise pour les cohortes 1 à 3, mais pas pour la cohorte 4.
  • Un cancer solide évaluable qui a récidivé à la suite d'une chimiothérapie standard ou d'une érapie standard OU d'une thérapie a été refusé
  • Fonction organique adéquate
  • Aucune allergie ou hypersensibilité au cyclophosphamide, à la fludarabine ou à l'aldesleukine.
  • Aucune maladie médicale majeure concomitante ni aucune forme d'immunodéficience

Concevoir:

  • Les patients subiront une résection ou une biopsie pour obtenir une tumeur pour la génération de cultures TIL autologues. Les patients seront inscrits dans quatre cohortes qui comprennent (1) les cancers des voies gastro-intestinales et génito-urinaires, (2) les cancers du sein et de l'ovaire, (3) le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) et (4) les glioblastomes. Le séquençage de l'exome et souvent le séquençage de l'ARN seront effectués pour identifier les mutations exprimées dans le cancer du patient. Plusieurs cultures de TIL autologues seront cultivées et testées pour leur réactivité contre les mutations de la tumeur autologue à l'aide de tests que nous avons développés et qui impliquent l'exposition de cellules autologues présentant l'antigène à de longs peptides contenant la mutation ou des mini-gènes en tandem codant pour la mutation.
  • Les cultures de lymphocytes T présentant une réactivité contre les mutations seront identifiées et les TCR individuels qui reconnaissent la mutation seront synthétisés et utilisés pour transfecter le TCR dans les PBL autologues du patient à l'aide du système Sleeping Beauty.
  • Les PBL autologues transposés seront ensuite étendus à un grand nombre à l'aide de notre protocole d'expansion rapide standard et administrés au patient suivant un régime lymphodéplétif non myéloablatif.
  • Tous les patients recevront un régime préparatif non myéloablatif de cyclophosphamide et de fludarabine. Les patients recevront ensuite la perfusion de PBL transposés autologues et commenceront l'aldesleukine à haute dose (720 000 UI/kg IV toutes les 8 heures jusqu'à 10 doses).
  • La réponse clinique et immunologique sera évaluée environ 4 à 6 semaines après la perfusion cellulaire et périodiquement par la suite.
  • Il est prévu qu'environ un patient par mois s'inscrira à l'essai pour chacun des quatre groupes histologiques. Ainsi, l'accumulation de jusqu'à 4 x 50 = 200 patients évaluables au total peut être achevée en environ 2 à 4 ans. Afin de tenir compte d'un petit nombre de patients non évaluables, le plafond d'accumulation sera fixé à 210.

Type d'étude

Interventionnel

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 70 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:

  • Patients atteints d'un cancer solide confirmé histologiquement appartenant à l'une des quatre cohortes :

    • Gastro-intestinal et génito-urinaire (Cohorte 1),
    • Sein et ovaire (Cohorte 2),
    • Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), le NSCLC comprend, mais sans s'y limiter, le carcinome épidermoïde, le carcinome adénosquameux ou les adénocarcinomes (cohorte 3),
    • Glioblastome (Cohorte 4)
  • Les patients doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable selon RECIST 1.1 avec au moins une lésion résécable pour la génération de TIL avec une morbidité minimale plus au moins une autre lésion qui peut être mesurée. La maladie métastatique est requise pour les cohortes 1 à 3 mais n'est pas requise pour la cohorte 4.

  • Les patients doivent avoir :

    • ont déjà reçu un traitement systémique standard pour leur cancer avancé et n'ont pas répondu ou ont récidivé, en particulier :

      • Les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique doivent avoir reçu de l'oxaliplatine ou de l'irinotécan (ou des agents similaires)
      • Les patientes atteintes d'un cancer du sein et de l'ovaire doivent être réfractaires aux traitements de première ligne
      • Les patients atteints d'un cancer du poumon doivent avoir reçu au moins un schéma de chimiothérapie à base de platine et au moins un traitement ciblé approuvé par la FDA (le cas échéant)
      • Les patients atteints de glioblastome doivent avoir une progression de la maladie après la radiothérapie (y compris les patients qui subissent une intervention chirurgicale pour une maladie récurrente et sont rendus NED). Cela inclut le GBM récurrent après avoir reçu tous les traitements standard de première intention, y compris la chirurgie (si possible en raison de considérations neurochirurgicales et neuro-anatomiques) et la radiothérapie adjuvante +/- la chimiothérapie. OU
    • a refusé le traitement standard
  • Pour les cohortes 1 à 3 : les patients présentant 3 métastases cérébrales ou moins de < 1 cm de diamètre et asymptomatiques sont éligibles. Les lésions qui ont été traitées par radiochirurgie stéréotaxique doivent être cliniquement stables pendant un mois après le traitement pour que le patient soit éligible. Les patients présentant des métastases cérébrales réséquées chirurgicalement sont éligibles.
  • Pour la cohorte 3 : les patients doivent avoir un VEMS documenté > 60 % prévu.
  • Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 70 ans.
  • Pour les cohortes 1 à 3 : Statut de performance clinique ECOG 0 ou 1.
  • Pour la cohorte 4 : les patients doivent avoir un indice de performance Karnofsky supérieur ou égal à 60.
  • Les effets du traitement à l'étude sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) au moment de l'entrée dans l'étude, pendant la durée du traitement et jusqu'à 4 mois après la dernière dose de traitement de l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

  • Sérologie

    • Séronégatif pour les anticorps anti-VIH. (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients séropositifs pour le VIH peuvent avoir une compétence immunitaire réduite et peuvent donc être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités.)
    • Séronégatif pour l'hépatite B active et séronégatif pour les anticorps anti-hépatite C. Si le test d'anticorps anti-hépatite C est positif, le patient doit être testé pour la présence d'antigène par RT-PCR et être négatif pour l'ARN du VHC.

  • Hématologie

    • ANC > 1 000/mm^3 sans le support du filgrastim
    • GB supérieur ou égal à 3 000/mm^3
    • Numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000/mm^3
    • Hémoglobine > 8,0 g/dL. Les sujets peuvent être transfusés pour atteindre ce seuil.

  • Chimie

    • ALTlAST sérique inférieure ou égale à 5,0 x LSN
    • Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,6 mgldL
    • Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 mg/dL, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL.
  • Plus de quatre semaines doivent s'être écoulées depuis la fin de tout traitement systémique antérieur et l'inscription.

Remarque : Les patients peuvent avoir subi des interventions chirurgicales mineures ou une radiothérapie de champ limitée (à l'exception des patients atteints de glioblastome) dans les quatre semaines précédant l'inscription, à condition que toute toxicité organique majeure connexe se soit rétablie à un niveau inférieur ou égal au grade 1.

  • Pour la cohorte 3 : plus de deux semaines doivent s'être écoulées depuis toute palliation antérieure pour une occlusion bronchique majeure ou un saignement et l'inscription, et les toxicités du patient doivent avoir récupéré à un niveau inférieur ou égal au grade 1.
  • Pour la cohorte 4 : Les patients doivent être à au moins quatre semaines de la radiothérapie. De plus, les patients doivent être à au moins six semaines des nitrosourées, quatre semaines du témozolomide, trois semaines de la procarbazine, deux semaines de la vincristine et quatre semaines de la dernière administration de bevacizumab. Les patients doivent être à au moins quatre semaines d'autres thérapies cytotoxiques non énumérées ci-dessus et deux semaines pour les agents non cytotoxiques (par exemple, l'interféron), y compris les agents expérimentaux. Les toxicités du patient doivent avoir récupéré à un niveau inférieur ou égal au grade 1.
  • Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
  • Disposé à signer une procuration durable.
  • Les sujets doivent être co-inscrits sur le protocole 03-C-0277.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le potentiel d'effets tératogènes ou abortifs du traitement de l'étude est inconnu. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le traitement à l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée dans le cadre de cet essai.
  • Corticothérapie systémique concomitante, sauf pour les patients atteints de glioblastome (cohorte 4).
  • Infections systémiques actives nécessitant un traitement anti-infectieux, troubles de la coagulation ou toute autre maladie médicale majeure active ou non compensée.
  • Pour la cohorte 3 : Toute occlusion ou saignement bronchique majeur ne se prêtant pas aux soins palliatifs.
  • Pour la cohorte 4 : AVC hémorragique ou ischémique cliniquement significatif, y compris les accidents ischémiques transitoires et autres saignements du système nerveux central au cours des six mois précédents qui n'étaient pas liés à la chirurgie du gliome.

Remarque : Les antécédents d'hémorragie intratumorale antérieure ne constituent pas un critère d'exclusion ; cependant, les patients ayant des antécédents d'hémorragie intratumorale antérieure devront subir une TDM de la tête sans contraste pour exclure une hémorragie aiguë.

  • Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que le déficit immunitaire combiné sévère).
  • Infections opportunistes concomitantes (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients qui ont une immunocompétence diminuée peuvent être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités.)
  • Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère au cyclophosphamide, à la fludarabine ou à l'aldesleukine.
  • Antécédents de revascularisation coronarienne ou de symptômes ischémiques.

  • FEVG documentée inférieure ou égale à 45 % testée chez les patients :

    • Âge supérieur ou égal à 65 ans
    • Avec des arythmies auriculaires et/ou ventriculaires cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter : fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire, bloc cardiaque au deuxième ou troisième degré, ou ayant des antécédents de cardiopathie ischémique et/ou de douleur thoracique.

  • VEMS documenté inférieur ou égal à 50 % de la valeur prédite testée chez les patients avec :

    • Antécédents prolongés de tabagisme (supérieurs ou égaux à 20 paquets-année d'antécédents de tabagisme au cours des deux dernières années).
    • Symptômes de dysfonctionnement respiratoire.
  • Antécédents cliniquement significatifs du patient qui, de l'avis de l'investigateur principal (IP), compromettraient la capacité du patient à tolérer l'aldesleukine à forte dose.
  • Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: 1/La Belle au bois dormant
Schéma préparatif non myéloablatif et lymphodéplétif de cyclophosphamide et fludarabine + PBL transposée de la Belle au bois dormant + aldesleukine à haute ou basse dose.
Médicament: Fludarabine
Jours -7 à -3 : Fludarabine 25 mg/m2/jour IVPB tous les jours pendant 30 minutes pendant 5 jours.
Médicament: Cyclophosphamide
Jours -7 et -6 : Cyclophosphamide 60 mg/kg/jour x 2 jours IV dans 250 mL D5W perfusé simultanément avec du mesna 15 mg/kg/jour pendant 1 heure x 2 jours.
Médicament: Aldesleukine
Aldesleukine 720 000 UI/kg ou 72 000 UI/kg (sur la base du poids corporel total) IV pendant 15 minutes environ toutes les 8 heures en commençant dans les 24 heures suivant la perfusion cellulaire et en continuant jusqu'à 4 jours (maximum 10 doses).
Biologique: La Belle au Bois Dormant Transposé PBL
Jour 0 : les cellules doivent être perfusées à une dose ne dépassant pas 1,5e11 dans 400 mL par voie intraveineuse dans l'unité de soins aux patients pendant 20 à 30 minutes ou tel que déterminé cliniquement par un investigateur pour la sécurité du patient (entre 2 et 4 jours après la dernière dose de fludarabine).

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse
Délai: 6 et 12 semaines après la perfusion cellulaire, puis tous les 3 mois x3, puis tous les 6 mois x 2 ans, puis à la discrétion de l'IP
Pourcentage de patients ayant une réponse clinique au traitement (régression tumorale objective)
6 et 12 semaines après la perfusion cellulaire, puis tous les 3 mois x3, puis tous les 6 mois x 2 ans, puis à la discrétion de l'IP

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles des PBL
Délai: 2 à 4 ans après la perfusion cellulaire
Les PBL du patient seront obtenus à partir de sang total, puis évalués pour la fonction et le phénotype.
2 à 4 ans après la perfusion cellulaire
Sécurité et tolérance
Délai: 6 semaines (+/- 2 semaines) après administration du produit cellulaire
Utilisation de la norme CTCAE 5.0
6 semaines (+/- 2 semaines) après administration du produit cellulaire
Surveillance immunitaire
Délai: 6 semaines (+/-2 semaines) après administration du produit cellulaire
Consiste à quantifier les lymphocytes T réactifs avec les cellules tumorales compatibles HLA à l'aide de techniques établies telles que le FACS intracellulaire, les tests de libération de cytokines et les tests ELISpot.
6 semaines (+/-2 semaines) après administration du produit cellulaire

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Steven A Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

8 mars 2024

Achèvement primaire (Réel)

8 mars 2024

Achèvement de l'étude (Réel)

8 mars 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

24 septembre 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

24 septembre 2019

Première publication (Réel)

25 septembre 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

12 mars 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

8 mars 2024

Dernière vérification

1 mars 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 190143
  • 19-C-0143

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

.Toutes les IPD enregistrées dans le dossier médical seront partagées avec les enquêteurs intra-muros sur demande.

Délai de partage IPD

Données cliniques disponibles pendant l'étude et indéfiniment.

Critères d'accès au partage IPD

Les données cliniques seront mises à disposition via un abonnement au BTRIS et avec l'autorisation du PI de l'étude.

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE
  • CIF

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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