Icke-viral TCR-genterapi

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter med histologiskt bekräftad solid cancer som faller in i en av fyra kohorter:

  • Gastrointestinala och genitourinära (Kohort 1),
  • Bröst och äggstockar (Kohort 2),
  • Icke-småcellig lungcancer (NSCLC), NSCLC inkluderar men är inte begränsad till skivepitelcancer, adenosquamous carcinom eller adenokarcinom (Kohort 3),
  • Glioblastom (Kohort 4)
• Patienter måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom per RECIST 1.1 med minst en lesion som är resekerbar för TIL-generering med minimal morbiditet plus minst en annan lesion som kan mätas. Metastaserande sjukdom krävs för kohort 1-3 men krävs inte för kohort 4.

• Patienterna måste ha:

  • tidigare fått standardsystemisk terapi för sin avancerad cancer och har antingen varit icke-reagerande eller har återkommit, specifikt:

    • Patienter med metastaserad kolorektal cancer måste ha fått oxaliplatin eller irinotekan (eller liknande medel)
    • Patienter med bröst- och äggstockscancer måste vara refraktära mot förstahandsbehandlingar
    • Patienter med lungcancer måste ha fått minst en platinabaserad kemoterapiregim och minst en FDA-godkänd riktad behandling (vid behov)
    • Patienter med glioblastom måste ha sjukdomsprogression efter strålbehandling (inklusive patienter som opereras för återkommande sjukdom och som utsätts för NED). Detta inkluderar återkommande GBM efter att ha fått all standardbehandling i första linjen, inklusive kirurgi (om möjligt på grund av neurokirurgiska och neuroanatomiska överväganden) och adjuvant strålbehandling +/- kemoterapi. ELLER
  • tackade nej till standardbehandling
• För kohorter 1-3: Patienter med 3 eller färre hjärnmetastaser som är < 1 cm i diameter och asymptomatiska är berättigade. Lesioner som har behandlats med stereotaktisk strålkirurgi måste vara kliniskt stabila i en månad efter behandling för att patienten ska vara berättigad. Patienter med kirurgiskt resekerade hjärnmetastaser är berättigade.
• För kohort 3: Patienterna måste ha dokumenterat FEV1 > 60 % förväntat.
• Ålder högre än eller lika med 18 år och mindre än eller lika med 70 år.
• För kohorter 1-3: Klinisk prestationsstatus för ECOG 0 eller 1.
• För kohort 4: Patienter måste ha Karnofskys prestationsstatus som är större än eller lika med 60.
• Effekterna av studiebehandling på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) vid tidpunkten för studiestart, under behandlingens varaktighet och upp till 4 månader efter den sista dosen av studiebehandling. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

• Serologi

  • Seronegativ för HIV-antikropp. (Den experimentella behandlingen som utvärderas i detta protokoll beror på ett intakt immunsystem. Patienter som är HIV-seropositiva kan ha nedsatt immunförsvar och kan därför vara mindre lyhörda för den experimentella behandlingen och mer mottagliga för dess toxicitet.)
  • Seronegativ för aktiv hepatit B och seronegativ för hepatit C-antikropp. Om hepatit C-antikroppstestet är positivt, måste patienten testas med avseende på närvaron av antigen med RT-PCR och vara HCV RNA-negativ.

• Hematologi

  • ANC > 1 000/mm^3 utan stöd av filgrastim
  • WBC större än eller lika med 3 000/mm^3
  • Trombocytantal större än eller lika med 100 000/mm^3
  • Hemoglobin > 8,0 g/dL. Försökspersoner kan transfunderas för att nå denna gräns.

• Kemi

  • Serum ALTlAST mindre än eller lika med 5,0 x ULN
  • Serumkreatinin mindre än eller lika med 1,6 mgldL
  • Totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5 mg/dL, förutom hos patienter med Gilberts syndrom, som måste ha ett totalt bilirubin < 3,0 mg/dL.
• Mer än fyra veckor måste ha förflutit efter avslutad tidigare systemisk behandling och inskrivning.

Obs: Patienter kan ha genomgått mindre kirurgiska ingrepp eller begränsad strålbehandling i fält (med undantag för patienter med glioblastom) inom de fyra veckorna före inskrivningen, så länge som alla relaterade större organtoxiciteter har återhämtat sig till mindre än eller lika med grad 1.

• För kohort 3: Mer än två veckor måste ha förflutit sedan någon tidigare palliation för större bronkial ocklusion eller blödning och inskrivning, och patientens toxicitet måste ha återhämtat sig till mindre än eller lika med grad 1.
• För kohort 4: Patienter måste vara minst fyra veckor från strålbehandling. Dessutom måste patienterna vara minst sex veckor från nitrosoureas, fyra veckor från temozolomid, tre veckor från prokarbazin, två veckor från vinkristin och fyra veckor från senaste administrering av bevacizumab. Patienter måste vara minst fyra veckor från andra cytotoxiska behandlingar som inte anges ovan och två veckor för icke-cytotoxiska medel (t.ex. interferon) inklusive utredningsmedel. Patientens toxicitet måste ha återhämtat sig till mindre än eller lika med grad 1.
• Subjektets förmåga att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Villig att skriva på en varaktig fullmakt.
• Försökspersoner måste vara medregistrerade på protokoll 03-C-0277.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom studiebehandlingens potential för teratogena eller abortframkallande effekter är okänd. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med studieterapi, bör amning avbrytas om mamman behandlas i denna prövning.
• Samtidig systemisk steroidbehandling, förutom för patienter med glioblastom (Kohort 4).
• Aktiva systemiska infektioner som kräver anti-infektionsbehandling, koagulationsrubbningar eller andra aktiva eller okompenserade större medicinska sjukdomar.
• För kohort 3: Eventuell större bronkial ocklusion eller blödning som inte är mottaglig för palliation.
• För kohort 4: Kliniskt signifikant hemorragisk eller ischemisk stroke, inklusive övergående ischemiska attacker och andra blödningar från centrala nervsystemet under de föregående sex månaderna som inte var relaterade till gliomkirurgi.

Obs: Historik med tidigare intratumoral blödning är inte ett uteslutningskriterium; Patienter med tidigare intratumoral blödning i anamnesen kommer dock att behöva genomgå en icke-kontrast-CT för att utesluta akut blödning.

• Alla former av primär immunbrist (såsom svår kombinerad immunbristsjukdom).
• Samtidiga opportunistiska infektioner (Den experimentella behandlingen som utvärderas i detta protokoll beror på ett intakt immunsystem. Patienter som har nedsatt immunförsvar kan vara mindre lyhörda för den experimentella behandlingen och mer mottagliga för dess toxicitet.)
• Historik med svår omedelbar överkänslighetsreaktion mot cyklofosfamid, fludarabin eller aldesleukin.
• Anamnes med koronar revaskularisering eller ischemiska symtom.

• Dokumenterad LVEF mindre än eller lika med 45 % testad hos patienter:

  • Ålder högre än eller lika med 65 år
  • Med kliniskt signifikanta förmaks- och/eller ventrikulära arytmier, inklusive men inte begränsat till: förmaksflimmer, ventrikulär takykardi, andra eller tredje gradens hjärtblock, eller har en historia av ischemisk hjärtsjukdom och/eller bröstsmärta.

• Dokumenterad FEVl mindre än eller lika med 50 % förväntad testad hos patienter med:

  • En långvarig historia av cigarettrökning (mer än eller lika med 20 års rökhistoria under de senaste två åren).
  • Symtom på respiratorisk dysfunktion.
• Kliniskt signifikant patienthistoria som enligt huvudutredarens (PI) bedömning skulle äventyra patientens förmåga att tolerera höga doser aldesleukin.
• Patienter som får andra undersökningsmedel.