Nevirová genová terapie TCR

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Pacienti s histologicky potvrzeným solidním karcinomem, který spadá do jedné ze čtyř kohort:

  • Gastrointestinální a genitourinární (Kohorta 1),
  • Prsa a vaječníky (Kohorta 2),
  • Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), NSCLC zahrnuje, ale není omezen na spinocelulární karcinom, adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinomy (Kohorta 3),
  • Glioblastom (Kohorta 4)
• Pacienti musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 s alespoň jednou lézí, která je resekabilní pro generování TIL s minimální morbiditou, plus alespoň jednou další lézí, kterou lze měřit. Metastatické onemocnění je vyžadováno pro kohorty 1-3, ale není vyžadováno pro kohortu 4.

• Pacienti musí mít:

  • dříve dostávali standardní systémovou léčbu pokročilého karcinomu a buď nereagovali, nebo se u nich opakovalo, konkrétně:

    • Pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem musí dostávat oxaliplatinu nebo irinotekan (nebo podobná léčiva)
    • Pacientky s rakovinou prsu a vaječníků musí být refrakterní na léčbu první linie
    • Pacienti s rakovinou plic musí podstoupit alespoň jeden režim chemoterapie na bázi platiny a alespoň jednu cílenou léčbu schválenou FDA (pokud je to vhodné)
    • U pacientů s glioblastomem musí dojít po radioterapii k progresi onemocnění (včetně pacientů, kteří podstoupili operaci pro recidivující onemocnění a u kterých se projevila NED). To zahrnuje recidivující GBM po absolvování veškeré standardní léčby první volby, včetně chirurgického zákroku (pokud je to možné z neurochirurgických a neuroanatomických úvah) a adjuvantní radioterapie +/- chemoterapie. NEBO
  • standardní léčbu odmítl
• Pro kohorty 1-3: Vhodné jsou pacienti se 3 nebo méně mozkovými metastázami o průměru < 1 cm a asymptomatičtí. Léze, které byly léčeny stereotaktickou radiochirurgií, musí být klinicky stabilní po dobu jednoho měsíce po léčbě, aby byl pacient způsobilý. Vhodné jsou pacienti s chirurgicky resekovanými metastázami v mozku.
• Pro kohortu 3: Pacienti musí mít zdokumentovanou předpokládanou FEV1 > 60 %.
• Věk vyšší nebo rovný 18 let a nižší nebo rovný 70 letům.
• Pro kohorty 1-3: Stav klinické výkonnosti ECOG 0 nebo 1.
• Pro kohortu 4: Pacienti musí mít výkonnostní stav podle Karnofského vyšší nebo roven 60.
• Účinky studijní léčby na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) v době vstupu do studie, po dobu léčby a až 4 měsíce po poslední dávce studijní léčbu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

• sérologie

  • Séronegativní na protilátky proti HIV. (Experimentální léčba hodnocená v tomto protokolu závisí na intaktním imunitním systému. Pacienti, kteří jsou HIV séropozitivní, mohou mít sníženou imunitní kompetenci, a proto mohou hůře reagovat na experimentální léčbu a více náchylní k jejím toxicitám.)
  • Séronegativní na aktivní hepatitidu B a séronegativní na protilátky proti hepatitidě C. Pokud je test na protilátky proti hepatitidě C pozitivní, musí být pacient testován na přítomnost antigenu pomocí RT-PCR a musí být HCV RNA negativní.

• Hematologie

  • ANC > 1 000/mm^3 bez podpory filgrastimu
  • WBC větší nebo rovné 3 000/mm^3
  • Počet krevních destiček větší nebo roven 100 000/mm^3
  • Hemoglobin > 8,0 g/dl. Subjektům mohou být podána transfuze, aby dosáhli této hranice.

• Chemie

  • Sérová ALTlAST nižší nebo rovna 5,0 x ULN
  • Sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,6 mgldL
  • Celkový bilirubin nižší nebo rovný 1,5 mg/dl, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl.
• Od dokončení jakékoli předchozí systémové terapie a zařazení do studie musí uplynout více než čtyři týdny.

Poznámka: Pacienti mohli podstoupit menší chirurgické zákroky nebo omezenou terénní radioterapii (s výjimkou pacientů s glioblastomem) během čtyř týdnů před zařazením do studie, pokud se jakákoli související toxicita pro hlavní orgány upravila na stupeň 1 nebo nižší.

• Pro kohortu 3: Od jakékoli předchozí paliace závažné bronchiální okluze nebo krvácení a zařazení do studie musí uplynout více než dva týdny a toxicita pacienta se musí vrátit na stupeň 1 nebo nižší.
• Pro kohortu 4: Pacienti musí být alespoň čtyři týdny od radiační terapie. Kromě toho musí být pacientům alespoň šest týdnů na nitrosomočovinách, čtyři týdny na temozolomidu, tři týdny na prokarbazinu, dva týdny na vinkristinu a čtyři týdny od posledního podání bevacizumabu. Pacienti musí mít alespoň čtyři týdny od jiných cytotoxických terapií neuvedených výše a dva týdny u necytotoxických činidel (např. interferonu), včetně vyšetřovacích činidel. Toxicita pacienta se musí vrátit na stupeň nižší nebo rovný 1.
• Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Ochota podepsat trvalou plnou moc.
• Subjekty musí být spoluzapsány na protokolu 03-C-0277.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože není znám potenciál studované léčby pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanou terapií, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena v této studii.
• Souběžná systémová léčba steroidy, s výjimkou pacientů s glioblastomem (Kohorta 4).
• Aktivní systémové infekce vyžadující protiinfekční léčbu, poruchy koagulace nebo jakákoli jiná aktivní nebo nekompenzovaná závažná onemocnění.
• Pro kohortu 3: Jakákoli větší bronchiální okluze nebo krvácení, které nelze zmírnit.
• Pro kohortu 4: Klinicky významná hemoragická nebo ischemická cévní mozková příhoda, včetně přechodných ischemických záchvatů a jiného krvácení do centrálního nervového systému v předchozích šesti měsících, které nesouvisely s operací gliomu.

Poznámka: Předchozí intratumorální krvácení v anamnéze není vylučovacím kritériem; avšak pacienti s anamnézou předchozího intratumorálního krvácení budou muset podstoupit nekontrastní CT hlavy, aby se vyloučilo akutní krvácení.

• Jakákoli forma primární imunodeficience (jako je těžká kombinovaná imunodeficience).
• Souběžné oportunní infekce (Experimentální léčba hodnocená v tomto protokolu závisí na intaktním imunitním systému. Pacienti se sníženou imunitní kompetencí mohou hůře reagovat na experimentální léčbu a více náchylní k jejím toxicitám.)
• Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na cyklofosfamid, fludarabin nebo aldesleukin v anamnéze.
• Koronární revaskularizace nebo ischemické příznaky v anamnéze.

• Zdokumentovaná LVEF menší nebo rovna 45 % testovaná u pacientů:

  • Věk vyšší nebo rovný 65 letům
  • S klinicky významnými síňovými a/nebo komorovými arytmiemi, včetně mimo jiné: fibrilace síní, ventrikulární tachykardie, srdeční blokády druhého nebo třetího stupně nebo máte v anamnéze ischemickou chorobu srdeční a/nebo bolest na hrudi.

• Zdokumentované FEVl menší nebo rovné 50 % předpokládané hodnoty testované u pacientů s:

  • Prodloužená historie kouření cigaret (větší nebo rovna 20 balíčkově-leté historii kouření během posledních dvou let).
  • Příznaky respirační dysfunkce.
• Klinicky významná anamnéza pacienta, která by podle úsudku hlavního zkoušejícího (PI) ohrozila schopnost pacientů tolerovat vysoké dávky aldesleukinu.
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.