开角型青光眼外用胰岛素滴剂的安全性

青光眼：21 世纪的主要医疗保健挑战

青光眼是全球不可逆转失明的主要原因，预计到 2020 年将影响 7600 万人。 在青光眼中，视网膜神经节细胞 (RGC) 会永久丧失，这是一种长投射的中枢神经系统 (CNS) 神经元，可通过轴突将视觉信息从视网膜传递到大脑。 在临床上，这种变化转化为视野的进行性损伤，有时会导致视力完全丧失。 目前，降低眼内压 (IOP) 仍然是经过验证的青光眼疗法的唯一目标，包括范围广泛的滴眼液、全身用药、激光手术和切口手术。 然而，即使实施了这些疗法，许多患者仍继续失去视力，这说明对维持 RGC 存活并刺激其再生的新型疗法的需求未得到满足。

树突病理学：青光眼神经元损伤的早期征兆 树突是决定神经元如何在神经元回路中接收和整合信息的特殊过程。 树突收缩和突触分解是多种精神疾病和神经退行性疾病的早期病理征兆。 树突病理发生在体细胞或轴突丢失之前，并与实质性功能缺陷相关。 在哺乳动物中，CNS 神经元在受伤后再生能力有限。 虽然大量研究都集中在轴突再生上，但哺乳动物神经元再生树突和重建功能性突触的能力在很大程度上被忽视了。 这是一个关键问题，因为与突触前目标的病理性断开会导致持续的功能障碍和累积的神经元死亡，从而导致青光眼视力丧失。

胰岛素在树突再生中的作用 胰岛素信号异常或不足，即使没有糖尿病，也与以树突病理为特征的疾病（尤其是阿尔茨海默病和帕金森病以及青光眼）中的神经变性有关。 传统上，胰岛素仅被视为一种外周作用激素，它很容易穿过血脑屏障，并能影响许多大脑生理过程，包括神经元存活、神经传递和认知表现。 使用视神经横断（轴突切开术）模型，我们团队的成员（Agostinone 等人。 Brain 2018) 表明，在树突收缩后，以滴眼液形式或全身给药的胰岛素促进了树突的强劲生长，从而恢复了乔木面积和复杂性。 值得注意的是，胰岛素拯救了兴奋性突触后位点和光触发的视网膜反应，同时促进了强健的细胞存活。 这项研究提供了哺乳动物神经元树突再生成功的第一个证据。 我们在 CHUM 的同事（Agostinone 等人，准备中）的小鼠青光眼模型未发表的数据（准备中的手稿）也表明，胰岛素在高眼压损伤后刺激类似的树突再生。 这些结果证实，受伤的小鼠 RGC 可以有效地再生树突，并验证胰岛素是恢复青光眼树突形态的有力策略，为进一步研究胰岛素作为人类青光眼治疗的需要提供了基础。

目前，胰岛素被批准用于皮下或静脉注射以治疗糖尿病。 全身性胰岛素的不良事件包括低血糖、低钾血症、过敏、体重增加、外周水肿和药物相互作用。 已经在健康个体和糖尿病患者的小队列中测试了眼部局部胰岛素的实验性使用，没有报告明显的不良事件。 然而，这些方案在胰岛素剂量学和不良事件方面各不相同，在大多数这些研究中，如果有的话，也只是简要提及，这表明在将其用作神经保护剂之前，有必要更好地描述这种超说明书使用胰岛素的安全性特征和青光眼的再生治疗。

药物/治疗的实验性质：

局部应用浓度为 100 U/ml（Humulin R U-100，Eli Lilly Canada，St-Laurent，Quebec，Canada）和 500 U/ml（Entuzity，Eli Lilly Canada，St-Laurent，Quebec，Canada）的胰岛素每天一次，用于诊断患有开角型青光眼的眼睛。 这两种胰岛素产品均获得加拿大卫生部批准用于皮下和静脉注射治疗糖尿病。 因此，本研究中建议的给药途径和胰岛素使用指征属于标签外性质，为此研究人员将要求加拿大卫生部出具无异议函。

研究假设：每天一次局部眼部胰岛素（最高 500 U/ml）给药对开角型青光眼患者是安全的。

目标：记录和报告与局部胰岛素滴眼液相关的任何眼部和/或全身不良事件。