開放隅角緑内障に対する局所インスリンドロップの安全性

緑内障：21世紀の主要なヘルスケアの課題

緑内障は、世界中で不可逆的な失明の主な原因であり、2020 年までに 7,600 万人が罹患すると予想されています。 緑内障では、網膜から軸索を介して脳に視覚情報を伝達する長時間突出する中枢神経系 (CNS) ニューロンである網膜神経節細胞 (RGC) が永久に失われます。 臨床的には、そのような変化は視野の進行性損傷につながり、時には完全な視力喪失につながります。 現在、眼圧 (IOP) の低下は、さまざまな点眼薬、全身投薬、レーザー処置、および切開手術からなる実績のある緑内障治療の唯一の標的のままです。 しかし、多くの患者は、これらの治療法が実施されても視力を失い続けており、RGC の生存を維持し、再生を刺激する新しい治療法に対する満たされていないニーズを実証しています。

樹状突起の病理学：緑内障におけるニューロン損傷の初期兆候 樹状突起は、ニューロンがどのように情報を受け取り、神経回路内で情報を統合するかを決定する特殊なプロセスです。 樹状突起の退縮とシナプス分解は、いくつかの精神疾患および神経変性疾患における病理の初期兆候です。 樹状病変は、細胞体または軸索の喪失の前に発生し、実質的な機能障害と相関しています。 哺乳類では、中枢神経系ニューロンは損傷後に再生する能力が限られています。 多数の研究が軸索再生に焦点を当ててきましたが、哺乳類のニューロンが樹状突起を再成長させ、機能的なシナプスを再構築する能力はほとんど無視されてきました。 これは重大な問題です。なぜなら、シナプス前の標的からの病理学的切断は、持続的な機能障害と発生した神経細胞死につながり、緑内障の視力喪失に寄与するからです。

樹状突起再生におけるインスリンの役割 異常または不十分なインスリンシグナル伝達は、糖尿病がなくても、樹状突起の病理、特にアルツハイマー病やパーキンソン病、緑内障を特徴とする疾患における神経変性と関連しています。 伝統的に末梢作用ホルモンとしてのみ見られていたインスリンは、血液脳関門を容易に通過し、ニューロンの生存、神経伝達、認知能力など、多くの生理学的な脳プロセスに影響を与える可能性があります。 私たちのチームのメンバーは、視神経切断（軸索切断術）のモデルを使用しています（Agostinone et al. Brain 2018) は、樹状突起が退縮した後に点眼薬として、または全身的に投与されたインスリンが、樹状突起の成長を促進し、樹状突起の面積と複雑さを回復させることを示しました。 驚くべきことに、インスリンは興奮性のシナプス後部位と光誘発性網膜応答を救済し、同時に強い細胞生存を促進しました。 この研究は、哺乳類のニューロンにおける樹状突起再生の成功の最初の証拠を提供します。 CHUM の同僚 (Agostinone et al.、準備中) によるマウス緑内障モデルからの未発表データ (原稿準備中) も、高眼圧損傷後にインスリンが同様の樹状突起再生を刺激することを示しました。 これらの結果は、損傷したマウスRGCが樹状突起を効果的に再生し、インスリンが緑内障の樹状突起形態を回復する強力な戦略として検証できることを確認し、ヒトの緑内障治療としてのインスリン使用のさらなる調査の必要性の基礎を提供します。

現在、インスリンは真性糖尿病の治療として皮下または静脈内使用が承認されています。 全身インスリンの有害事象には、低血糖、低カリウム血症、アレルギー、体重増加、末梢浮腫、および薬物相互作用が含まれます。 眼局所インスリンの実験的使用は、健康な個人と糖尿病患者の小さなコホートでテストされており、重大な有害事象は報告されていません. しかし、これらのプロトコルはインスリンの薬量論が異なっており、これらの研究のほとんどで有害事象が言及されたとしても簡単に言及されただけであり、神経保護としての使用を実施する前に、インスリンのそのような適応外使用の安全性プロファイルをよりよく特徴付ける必要性を示しています。そして緑内障の再生治療。

投薬/治療の実験的性質:

100 U/ml (Humulin R U-100、Eli Lilly Canada、St-Laurent、Quebec、Canada) および 500 U/ml (Entuzity、Eli Lilly Canada、St-Laurent、Quebec、Canada) の濃度のインスリンの局所適用開放隅角緑内障と診断された目に1日1回。 インスリンの両方の製品は、真性糖尿病の治療のための皮下および静脈内使用がカナダ保健省によって承認されています。 したがって、この現在の研究で提案されている投与経路とインスリン使用の適応は、適応外の性質のものであり、研究者はカナダ保健省から異議のない手紙を要求します.

研究の仮説: 1 日 1 回の局所眼インスリン (最大 500 U/ml) の投与は、開放隅角緑内障の患者では安全です。

目的: 局所インスリン点眼薬に関連する眼および/または全身の有害事象を文書化し、報告すること。