Seguridad de las gotas de insulina tópica para el glaucoma de ángulo abierto

Glaucoma: un gran reto sanitario del siglo XXI

El glaucoma es una de las principales causas de ceguera irreversible en todo el mundo y se espera que afecte a 76 millones de personas para el año 2020. En el glaucoma, hay una pérdida permanente de células ganglionares de la retina (RGC), las neuronas del sistema nervioso central (SNC) de proyección larga que transmiten información visual desde la retina al cerebro a través de sus axones. Clínicamente, tales cambios se traducen en un daño progresivo del campo visual y, en ocasiones, dan como resultado una pérdida completa de la visión. Actualmente, la reducción de la presión intraocular (PIO) sigue siendo el único objetivo de las terapias comprobadas para el glaucoma, que consisten en una amplia gama de gotas para los ojos, medicamentos sistémicos, procedimientos con láser y cirugías de incisión. Sin embargo, muchos pacientes continúan perdiendo la visión incluso cuando se implementan estas terapias, lo que ejemplifica la necesidad insatisfecha de nuevas terapias que mantengan la supervivencia de las RGC y estimulen su regeneración.

Patología de las dendritas: un signo temprano de daño neuronal en el glaucoma Las dendritas son procesos especializados que determinan cómo las neuronas reciben e integran la información dentro de los circuitos neuronales. La retracción de las dendritas y el desmontaje de las sinapsis son signos tempranos de patología en varios trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos. La patología dendrítica ocurre antes de la pérdida del soma o del axón y se correlaciona con déficits funcionales sustanciales. En los mamíferos, las neuronas del SNC tienen una capacidad limitada para regenerarse después de una lesión. Si bien una gran cantidad de estudios se han centrado en la regeneración axonal, la capacidad de las neuronas de los mamíferos para regenerar las dendritas y restablecer las sinapsis funcionales se ha ignorado en gran medida. Este es un problema crítico porque la desconexión patológica de los objetivos presinápticos conduce a un deterioro funcional persistente y muerte neuronal acumulada, lo que contribuye a la pérdida de visión en el glaucoma.

El papel de la insulina en la regeneración de las dendritas La señalización anómala o insuficiente de la insulina, incluso en ausencia de diabetes, se ha asociado con la neurodegeneración en enfermedades caracterizadas por patología dendrítica, en particular la enfermedad de Alzheimer y Parkinson, así como el glaucoma. Tradicionalmente vista únicamente como una hormona de acción periférica, la insulina cruza fácilmente la barrera hematoencefálica y puede influir en una serie de procesos fisiológicos del cerebro, incluida la supervivencia neuronal, la neurotransmisión y el rendimiento cognitivo. Utilizando un modelo de transección del nervio óptico (axotomía), miembros de nuestro equipo (Agostinone et al. Brain 2018) mostró que la insulina administrada como gotas para los ojos o sistémicamente después de que las dendritas se habían retraído, promovió un crecimiento dendrítico robusto que restauró el área del árbol y la complejidad. Sorprendentemente, la insulina rescató los sitios postsinápticos excitadores y las respuestas retinianas activadas por la luz al tiempo que promovía una supervivencia celular robusta. Este estudio proporciona la primera evidencia de regeneración exitosa de dendritas en neuronas de mamíferos. Los datos no publicados (manuscrito en preparación) de un modelo de glaucoma de ratón realizado por nuestros colegas en CHUM (Agostinone et al., en preparación) también mostraron que la insulina estimula una regeneración similar de las dendritas después del daño por hipertensión ocular. Estos resultados confirman que las RGC murinas lesionadas pueden regenerar dendritas de manera efectiva y validar la insulina como una estrategia poderosa para restaurar la morfología dendrítica en el glaucoma, lo que proporciona la base para la necesidad de una mayor investigación del uso de insulina como tratamiento del glaucoma en humanos.

Actualmente, la insulina está aprobada para uso subcutáneo o intravenoso como tratamiento para la diabetes mellitus. Los eventos adversos de la insulina sistémica incluyen hipoglucemia, hipopotasemia, alergias, aumento de peso, edema periférico e interacciones farmacológicas. El uso experimental de insulina tópica ocular se probó en pequeñas cohortes de individuos sanos y pacientes diabéticos, y no se informaron eventos adversos significativos. Sin embargo, estos protocolos variaron en la posología de la insulina y los eventos adversos solo se mencionaron brevemente, si es que se mencionaron, en la mayoría de estos estudios, lo que indica la necesidad de caracterizar mejor el perfil de seguridad de dicho uso de insulina fuera de etiqueta antes de implementar su uso como neuroprotector. y tratamiento regenerativo para el glaucoma.

Carácter experimental del medicamento/tratamiento:

Aplicación tópica de insulina con concentraciones de 100 U/ml (Humulin R U-100, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Quebec, Canada) y 500 U/ml (Entuzity, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Quebec, Canada) una vez al día en ojos diagnosticados con glaucoma de ángulo abierto. Ambos productos de insulina están aprobados por Health Canada para uso subcutáneo e intravenoso para el tratamiento de la diabetes mellitus. Por lo tanto, la ruta de administración propuesta y la indicación del uso de insulina en este estudio actual no están incluidos en la etiqueta, por lo que los investigadores solicitarán una carta de no objeción de Health Canada.

Hipótesis del estudio: La insulina ocular tópica (hasta 500 U/ml) administrada una vez al día es segura en pacientes con glaucoma de ángulo abierto.

Objetivos: documentar e informar cualquier evento adverso ocular y/o sistémico asociado con las gotas oftálmicas de insulina tópica.