Paikallisten insuliinitippojen turvallisuus avokulmaglaukoomaan

Glaukooma: 2000-luvun suuri terveydenhuollon haaste

Glaukooma on johtava peruuttamattoman sokeuden aiheuttaja maailmanlaajuisesti, ja sen odotetaan vaikuttavan 76 miljoonaan ihmiseen vuoteen 2020 mennessä. Glaukoomassa on verkkokalvon gangliosolujen (RGC:t) pysyvä häviäminen, pitkäkestoiset keskushermoston (CNS) neuronit, jotka välittävät visuaalista tietoa verkkokalvosta aivoihin aksoniensa kautta. Kliinisesti tällaiset muutokset johtavat progressiiviseen näkökentän vaurioitumiseen ja joskus johtavat täydelliseen näön menetykseen. Tällä hetkellä silmänsisäisen paineen (IOP) alentaminen on edelleen ainoa tavoite todistetuissa glaukooman hoidoissa, jotka koostuvat laajasta valikoimasta silmätippoja, systeemisiä lääkkeitä, lasertoimenpiteitä ja leikkausleikkauksia. Monet potilaat menettävät kuitenkin edelleen näkönsä, vaikka näitä hoitoja toteutetaankin, mikä on esimerkki uusien hoitojen tarpeesta, jotka ylläpitävät RGC:n selviytymistä ja stimuloivat heidän regeneroitumistaan.

Dendriittipatologia: varhainen merkki hermosolujen vauriosta glaukoomassa Dendriitit ovat erikoistuneita prosesseja, jotka määrittävät kuinka hermosolut vastaanottavat ja integroivat tietoa hermosolujen piireihin. Dendriitin vetäytyminen ja synapsien hajoaminen ovat varhaisia ​​merkkejä patologiasta useissa psykiatrisissa ja neurodegeneratiivisissa häiriöissä. Dendriittipatologiaa esiintyy ennen soman tai aksonin menetystä ja se korreloi merkittävien toiminnallisten puutteiden kanssa. Nisäkkäillä keskushermoston neuroneilla on rajoitettu kyky uusiutua vaurion jälkeen. Vaikka monet tutkimukset ovat keskittyneet aksonien regeneraatioon, nisäkkäiden hermosolujen kyky kasvattaa dendriittejä ja palauttaa toiminnallisia synapseja on suurelta osin jätetty huomiotta. Tämä on kriittinen ongelma, koska patologinen irtautuminen esisynaptisista kohteista johtaa jatkuvaan toiminnan heikkenemiseen ja hermosolujen kuolemaan, mikä edistää näön menetystä glaukoomassa.

Insuliinin rooli dendriitin regeneraatiossa Poikkeava tai riittämätön insuliinisignaali, jopa ilman diabetesta, on yhdistetty hermoston rappeutumiseen sairauksissa, joille on tunnusomaista dendriittipatologia, erityisesti Alzheimerin ja Parkinsonin taudissa sekä glaukoomassa. Perinteisesti pelkästään perifeerisesti vaikuttavana hormonina pidetty insuliini ylittää helposti veri-aivoesteen ja voi vaikuttaa useisiin fysiologisiin aivoprosesseihin, mukaan lukien hermosolujen selviytymiseen, hermovälitykseen ja kognitiiviseen suorituskykyyn. Käyttämällä näköhermon leikkausmallia (aksotomiaa) tiimimme jäsenet (Agostinone et al. Brain 2018) osoitti, että insuliinia annettu silmätippoina tai systeemisesti sen jälkeen, kun dendriitit olivat vetäytyneet, edisti vankkaa dendriittikasvua, joka palautti lehtialueen ja monimutkaisuuden. On huomattava, että insuliini pelasti kiihottavat postsynaptiset kohdat ja valon laukaisemat verkkokalvovasteet samalla kun edistit vankkaa solujen selviytymistä. Tämä tutkimus tarjoaa ensimmäisen todisteen onnistuneesta dendriitin regeneraatiosta nisäkkäiden hermosoluissa. Julkaisemattomat tiedot (käsikirjoitus valmisteilla) CHUM:n kollegojemme hiiren glaukoomamallista (Agostinone et al., valmisteilla) osoittivat myös, että insuliini stimuloi samanlaista dendriitin regeneraatiota silmän verenpainevaurion jälkeen. Nämä tulokset vahvistavat, että vahingoittuneet hiiren RGC:t voivat tehokkaasti regeneroida dendriittejä ja validoida insuliinin tehokkaaksi strategiaksi dendriittimorfologian palauttamiseksi glaukoomassa, mikä tarjoaa perustan insuliinin käytön lisätutkimukselle glaukooman hoidossa ihmisillä.

Tällä hetkellä insuliini on hyväksytty käytettäväksi ihonalaisesti tai suonensisäisesti diabeteksen hoitona. Systeemisen insuliinin haittavaikutuksia ovat hypoglykemia, hypokalemia, allergiat, painonnousu, perifeerinen turvotus ja lääkkeiden yhteisvaikutukset. Silmään käytettävän paikallisen insuliinin kokeellista käyttöä on testattu pienillä terveiden yksilöiden ja diabeetikoiden kohortteilla, eikä merkittäviä haittavaikutuksia ole raportoitu. Nämä protokollat ​​vaihtelivat kuitenkin insuliinin annostuksen suhteen, ja haittatapahtumat mainittiin vain lyhyesti, jos ollenkaan, useimmissa näistä tutkimuksista, mikä osoittaa, että insuliinin tällaisen käyttötarkoituksen vastaisen käytön turvallisuusprofiili on luonnehdittava paremmin ennen sen käyttöä neuroprotektiivisena aineena. ja glaukooman regeneratiivinen hoito.

Lääkkeen/hoidon kokeellinen luonne:

Insuliinin paikalliskäyttö pitoisuuksilla 100 U/ml (Humulin R U-100, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Quebec, Kanada) ja 500 U/ml (Entuzity, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Quebec, Kanada) kerran päivässä silmiin, joilla on diagnosoitu avokulmaglaukooma. Molemmat insuliinituotteet ovat Health Canadan hyväksymiä subkutaaniseen ja suonensisäiseen käyttöön diabeteksen hoitoon. Tässä tutkimuksessa ehdotettu antotapa ja insuliinin käyttöaihe ovat siksi luonteeltaan poikkeavia, minkä vuoksi tutkijat pyytävät Health Canadalta ei-vastalausekirjettä.

Tutkimuksen hypoteesi: Paikallinen silmäinsuliini (enintään 500 U/ml) kerran vuorokaudessa on turvallista potilailla, joilla on avokulmaglaukooma.

Tavoitteet: Dokumentoida ja raportoida paikallisiin insuliinisilmätipoihin liittyvät silmä- ja/tai systeemiset haittatapahtumat.