A helyi inzulincseppek biztonságossága nyitott zugú glaukóma esetén

Glaukóma: a 21. század legnagyobb egészségügyi kihívása

A glaukóma világszerte a visszafordíthatatlan vakság egyik vezető oka, és 2020-ra várhatóan 76 millió embert érint majd. Zöldhályogban a retina ganglionsejtek (RGC) tartós elvesztése következik be, a központi idegrendszer (CNS) hosszan kinyúló neuronjai, amelyek axonjaikon keresztül vizuális információkat továbbítanak a retinából az agyba. Klinikailag az ilyen változások a látómező progresszív károsodásához vezetnek, és néha teljes látásvesztést eredményeznek. Jelenleg az intraokuláris nyomás (IOP) csökkentése továbbra is az egyedüli célpontja a bevált glaukóma-terápiáknak, amelyek szemcseppek, szisztémás gyógyszerek, lézeres eljárások és metszéses műtétek széles körét foglalják magukban. Sok beteg azonban továbbra is elveszíti látását még akkor is, amikor ezeket a terápiákat alkalmazzák, ami jól példázza az újszerű terápiák iránti kielégítetlen igényt, amelyek fenntartják az RGC túlélését és serkentik a regenerációjukat.

Dendritpatológia: az idegsejtek károsodásának korai jele a glaukómában A dendritek olyan speciális folyamatok, amelyek meghatározzák, hogy a neuronok hogyan fogadják és integrálják az információkat az idegi áramkörökbe. A dendrit visszahúzódása és a szinapszis szétesése számos pszichiátriai és neurodegeneratív rendellenesség patológiájának korai jelei. A dendritikus patológia a szóma- vagy axonvesztés előtt fordul elő, és jelentős funkcionális hiányokkal korrelál. Emlősökben a központi idegrendszer neuronjai korlátozottan képesek regenerálódni sérülés után. Míg számos tanulmány az axonális regenerációra összpontosított, az emlős neuronok dendriteket újratermesztő és funkcionális szinapszisokat helyreállító képességét nagyrészt figyelmen kívül hagyták. Ez kritikus kérdés, mivel a preszinaptikus célpontoktól való patológiás kapcsolatvesztés tartós funkcionális károsodáshoz és felhalmozódó idegi halálhoz vezet, ami hozzájárul a látásvesztéshez glaukóma esetén.

Az inzulin szerepe a dendrit-regenerációban A rendellenes vagy elégtelen inzulin jelátvitelt, még cukorbetegség hiányában is összefüggésbe hozták a dendritikus patológiával jellemezhető betegségekben, nevezetesen az Alzheimer- és Parkinson-kórral, valamint a glaukómával. Hagyományosan csak perifériásan ható hormonnak tekintik, az inzulin könnyen átjut a vér-agy gáton, és számos fiziológiás agyi folyamatot befolyásolhat, beleértve a neuronok túlélését, a neurotranszmissziót és a kognitív teljesítményt. A látóideg átvágás (axotómia) modelljét használva csapatunk tagjai (Agostinone et al. Brain 2018) kimutatta, hogy a szemcseppként vagy a dendritek visszahúzódása után szisztémásan beadott inzulin elősegítette a robusztus dendritnövekedést, amely helyreállította a lugas területét és összetettségét. Figyelemre méltó, hogy az inzulin megmentette a serkentő posztszinaptikus helyeket és a fény által kiváltott retinaválaszokat, miközben elősegítette a sejtek erőteljes túlélését. Ez a tanulmány az első bizonyítéka a sikeres dendritregenerációnak emlős neuronokban. A CHUM-ban dolgozó kollégáink (Agostinone et al., előkészítés alatt) egér glaukóma modelljéből származó, publikálatlan adatok (kézi irat előkészítés alatt) szintén azt mutatták, hogy az inzulin hasonló dendritregenerációt stimulál az okuláris hipertónia károsodása után. Ezek az eredmények megerősítik, hogy a sérült rágcsáló RGC-k hatékonyan képesek regenerálni a dendriteket, és validálni tudják az inzulint, mint hatékony stratégiát a dendritikus morfológia helyreállítására glaukómában, ami alapot ad az inzulin felhasználásának további vizsgálatához a glaukóma kezelésére emberekben.

Jelenleg az inzulin szubkután vagy intravénás alkalmazásra engedélyezett a diabetes mellitus kezelésére. A szisztémás inzulin mellékhatásai közé tartozik a hipoglikémia, hypokalaemia, allergia, súlygyarapodás, perifériás ödéma és gyógyszerkölcsönhatások. Az okuláris helyi inzulin kísérleti alkalmazását egészséges egyének és cukorbetegek kis csoportjaiban tesztelték, és nem számoltak be jelentős mellékhatásokról. Azonban ezek a protokollok eltérőek voltak az inzulin adagolását illetően, és a nemkívánatos eseményeket a legtöbb tanulmányban csak röviden, ha egyáltalán megemlítették, jelezve, hogy jobban jellemezni kell az inzulin ilyen, nem jelzésű felhasználásának biztonságossági profilját, mielőtt az idegvédő szerként való alkalmazását megkezdenék. és a glaukóma regeneratív kezelése.

A gyógyszer/kezelés kísérleti jellege:

Inzulin helyi alkalmazása 100 U/ml koncentrációban (Humulin R U-100, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Quebec, Kanada) és 500 U/ml (Entuzity, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Quebec, Kanada) naponta egyszer nyitott zugú glaukómával diagnosztizált szemekre. Mindkét inzulinterméket a Health Canada jóváhagyta szubkután és intravénás alkalmazásra a diabetes mellitus kezelésére. A jelenlegi vizsgálatban javasolt beadási mód és az inzulinhasználat indikációi ezért nem megfelelőek, ezért a vizsgálók nem kifogásolható levelet fognak kérni a Health Canada-tól.

A vizsgálat hipotézise: A helyi inzulin (legfeljebb 500 E/ml) napi egyszeri adagolása biztonságos nyílt zugú glaukómás betegeknél.

Célok: A helyi inzulin szemcseppekkel kapcsolatos szemészeti és/vagy szisztémás nemkívánatos események dokumentálása és jelentése.