Bezpieczeństwo miejscowych kropli insuliny na jaskrę z otwartym kątem przesączania

Jaskra: główne wyzwanie opieki zdrowotnej XXI wieku

Jaskra jest główną przyczyną nieodwracalnej ślepoty na całym świecie i oczekuje się, że do 2020 roku dotknie 76 milionów ludzi. W jaskrze dochodzi do trwałej utraty komórek zwojowych siatkówki (RGC), długo wystających neuronów ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które przekazują informacje wzrokowe z siatkówki do mózgu za pośrednictwem swoich aksonów. Klinicznie takie zmiany przekładają się na postępujące uszkodzenie pola widzenia, a czasem nawet na całkowitą utratę wzroku. Obecnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) pozostaje jedynym celem sprawdzonych terapii jaskry, składających się z szerokiej gamy kropli do oczu, leków ogólnoustrojowych, zabiegów laserowych i chirurgii nacięć. Jednak wielu pacjentów nadal traci wzrok, nawet po wdrożeniu tych terapii, co jest przykładem niezaspokojonej potrzeby na nowe terapie, które podtrzymują przeżycie RGC i stymulują ich regenerację.

Patologia dendrytów: wczesna oznaka uszkodzenia neuronów w jaskrze Dendryty to wyspecjalizowane procesy, które określają, w jaki sposób neurony odbierają i integrują informacje w obwodach neuronalnych. Retrakcja dendrytów i demontaż synaps są wczesnymi objawami patologii w kilku zaburzeniach psychicznych i neurodegeneracyjnych. Patologia dendrytyczna występuje przed utratą somy lub aksonu i koreluje ze znacznymi deficytami czynnościowymi. U ssaków neurony OUN mają ograniczoną zdolność regeneracji po urazie. Podczas gdy wiele badań koncentrowało się na regeneracji aksonów, zdolność neuronów ssaków do regeneracji dendrytów i przywracania funkcjonalnych synaps była w dużej mierze ignorowana. Jest to kwestia krytyczna, ponieważ patologiczne odłączenie od celów presynaptycznych prowadzi do trwałego upośledzenia czynnościowego i narastającej śmierci neuronów, przyczyniając się do utraty wzroku w jaskrze.

Rola insuliny w regeneracji dendrytów Nieprawidłowa lub niewystarczająca sygnalizacja insuliny, nawet przy braku cukrzycy, jest związana z neurodegeneracją w chorobach charakteryzujących się patologią dendrytyczną, zwłaszcza chorobą Alzheimera i Parkinsona, a także jaskrą. Tradycyjnie postrzegana wyłącznie jako hormon działający obwodowo, insulina łatwo przekracza barierę krew-mózg i może wpływać na szereg fizjologicznych procesów mózgowych, w tym przeżycie neuronów, przewodnictwo nerwowe i zdolności poznawcze. Korzystając z modelu przecięcia nerwu wzrokowego (aksotomii), członkowie naszego zespołu (Agostinone et al. Brain 2018) wykazało, że insulina podawana w postaci kropli do oczu lub ogólnoustrojowo po cofnięciu się dendrytów sprzyjała silnemu wzrostowi dendrytów, który przywracał powierzchnię i złożoność altany. Co ciekawe, insulina uratowała pobudzające miejsca postsynaptyczne i wyzwalane światłem reakcje siatkówki, jednocześnie promując silne przeżycie komórek. Badanie to dostarcza pierwszych dowodów na udaną regenerację dendrytów w neuronach ssaków. Niepublikowane dane (rękopis w przygotowaniu) z mysiego modelu jaskry przez naszych kolegów z CHUM (Agostinone i in., w przygotowaniu) również wykazały, że insulina stymuluje podobną regenerację dendrytów po uszkodzeniu nadciśnienia ocznego. Wyniki te potwierdzają, że uszkodzone mysie RGC mogą skutecznie regenerować dendryty i potwierdzają, że insulina jest skuteczną strategią przywracania morfologii dendrytów w jaskrze, co stanowi podstawę do dalszych badań nad stosowaniem insuliny w leczeniu jaskry u ludzi.

Obecnie insulina jest dopuszczona do stosowania podskórnego lub dożylnego w leczeniu cukrzycy. Działania niepożądane insuliny ogólnoustrojowej obejmują hipoglikemię, hipokaliemię, alergie, przyrost masy ciała, obrzęki obwodowe i interakcje lekowe. Eksperymentalne stosowanie miejscowej insuliny do oczu zostało przetestowane w małych kohortach zdrowych osób i pacjentów z cukrzycą, nie zgłaszając żadnych istotnych działań niepożądanych. Jednak te protokoły różniły się pod względem dawkowania insuliny, a zdarzenia niepożądane były wymieniane tylko pokrótce, jeśli w ogóle, w większości tych badań, co wskazuje na konieczność lepszego scharakteryzowania profilu bezpieczeństwa takiego stosowania insuliny poza wskazaniami rejestracyjnymi przed wdrożeniem jej zastosowania jako środka neuroprotekcyjnego. i regeneracyjne leczenie jaskry.

Eksperymentalny charakter leku / leczenia:

Miejscowa aplikacja insuliny o stężeniu 100 U/ml (Humulin R U-100, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Quebec, Kanada) i 500 U/ml (Entuzity, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Quebec, Kanada) raz dziennie do oczu z rozpoznaniem jaskry z otwartym kątem przesączania. Oba produkty insuliny są zatwierdzone przez Health Canada do stosowania podskórnego i dożylnego w leczeniu cukrzycy. Proponowana droga podawania i wskazanie stosowania insuliny w tym bieżącym badaniu mają zatem charakter niezgodny z zaleceniami, w związku z czym badacze zwrócą się do Health Canada o pismo o braku sprzeciwu.

Hipoteza badania: Miejscowe podawanie insuliny do oka (do 500 j./ml) raz dziennie jest bezpieczne u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem przesączania.

Cele: Dokumentowanie i zgłaszanie wszelkich ocznych i/lub ogólnoustrojowych zdarzeń niepożądanych związanych z miejscowymi kroplami do oczu z insuliną.