Sikkerhet ved aktuelle insulindråper for åpenvinklet glaukom

Glaukom: en stor helseutfordring i det 21. århundre

Glaukom er en ledende årsak til irreversibel blindhet over hele verden og forventes å påvirke 76 millioner mennesker innen år 2020. Ved glaukom er det et permanent tap av retinale ganglionceller (RGC), de langprojiserte sentralnervesystemet (CNS) nevronene som formidler visuell informasjon fra netthinnen til hjernen via deres aksoner. Klinisk oversetter slike endringer seg til en progressiv skade på synsfeltet og resulterer noen ganger i fullstendig tap av synet. For tiden er reduksjon av intraokulært trykk (IOP) det eneste målet for velprøvde glaukomterapier, bestående av et bredt spekter av øyedråper, systemiske medisiner, laserprosedyrer og snittoperasjoner. Imidlertid fortsetter mange pasienter å miste synet selv når disse terapiene implementeres, noe som illustrerer det udekkede behovet for nye terapier som opprettholder RGC-overlevelse og stimulerer deres regenerering.

Dendritpatologi: et tidlig tegn på nevronal skade i glaukom Dendritter er spesialiserte prosesser som bestemmer hvordan nevroner mottar og integrerer informasjon i nevronale kretsløp. Dendritt-tilbaketrekking og synapse-demontering er tidlige tegn på patologi ved flere psykiatriske og nevrodegenerative lidelser. Dendritisk patologi oppstår før tap av soma eller akson og korrelerer med betydelige funksjonelle mangler. Hos pattedyr har CNS-neuroner en begrenset kapasitet til å regenerere etter skade. Mens et stort antall studier har fokusert på aksonal regenerering, har pattedyrneuroners evne til å vokse tilbake dendritter og gjenopprette funksjonelle synapser i stor grad blitt ignorert. Dette er et kritisk problem fordi patologisk frakobling fra pre-synaptiske mål fører til vedvarende funksjonssvikt og påløpt nevronal død, noe som bidrar til synstap ved glaukom.

Rollen til insulin i regenerering av dendritter Avvikende eller utilstrekkelig insulinsignalering, selv i fravær av diabetes, har vært assosiert med nevrodegenerasjon i sykdommer preget av dendrittisk patologi, spesielt Alzheimers og Parkinsons sykdom, samt glaukom. Tradisjonelt sett kun som et perifert virkende hormon, krysser insulin blod-hjerne-barrieren lett og kan påvirke en rekke fysiologiske hjerneprosesser, inkludert neuronal overlevelse, nevrotransmisjon og kognitiv ytelse. Ved å bruke en modell for transeksjon av synsnerven (aksotomi), medlemmer av teamet vårt (Agostinone et al. Brain 2018) viste at insulin administrert som øyedråper eller systemisk etter at dendritter hadde trukket seg tilbake, fremmet robust dendritisk vekst som gjenopprettet arborområdet og kompleksiteten. Bemerkelsesverdig nok reddet insulin eksitatoriske postsynaptiske steder og lysutløste netthinneresponser samtidig som det fremmet robust celleoverlevelse. Denne studien gir det første beviset på vellykket dendrittregenerering i pattedyrneuroner. Upubliserte data (manuskript under forberedelse) fra en mus glaukom-modell av våre kolleger ved CHUM (Agostinone et al., under forberedelse) viste også at insulin stimulerer lignende dendrittregenerering etter okulær hypertensjonskade. Disse resultatene bekrefter at skadede murine RGC-er effektivt kan regenerere dendritter og validere insulin som en kraftig strategi for å gjenopprette dendrittisk morfologi i glaukom, og gir grunnlag for behov for ytterligere undersøkelse av insulinbruk som glaukombehandling hos mennesker.

For tiden er insulin godkjent for subkutan eller intravenøs bruk som behandling for diabetes mellitus. Bivirkninger av systemisk insulin inkluderer hypoglykemi, hypokalemi, allergier, vektøkning, perifert ødem og legemiddelinteraksjoner. Eksperimentell bruk av okulært topisk insulin har blitt testet i små kohorter av friske individer og diabetespasienter, og rapporterte ingen signifikante bivirkninger. Imidlertid varierte disse protokollene i insulindosering, og bivirkninger ble bare nevnt kort, om i det hele tatt, i de fleste av disse studiene, noe som indikerer nødvendigheten av å bedre karakterisere sikkerhetsprofilen til slik off-label bruk av insulin før bruk som nevrobeskyttende og regenerativ behandling for glaukom.

Eksperimentell karakter av medisinen/behandlingen:

Topisk påføring av insulin med konsentrasjoner på 100 E/ml (Humulin R U-100, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Quebec, Canada) og 500 E/ml (Entuzity, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Quebec, Canada) en gang om dagen til øyne diagnostisert med åpenvinklet glaukom. Begge insulinproduktene er godkjent av Health Canada for subkutan og intravenøs bruk for behandling av diabetes mellitus. Den foreslåtte administrasjonsveien og indikasjonen på insulinbruk i denne nåværende studien er derfor av off-label karakter, som etterforskerne vil be om et ikke-innsigelsesbrev fra Health Canada.

Studiens hypotese: Aktuelt okulært insulin (opptil 500 U/ml) en gang daglig dosering er trygt hos pasienter med åpenvinklet glaukom.

Mål: Å dokumentere og rapportere alle okulære og/eller systemiske bivirkninger forbundet med aktuelle insulinøyedråper.