Innocuité des gouttes d'insuline topiques pour le glaucome à angle ouvert

Le glaucome : un enjeu sanitaire majeur du 21ème siècle

Le glaucome est l'une des principales causes de cécité irréversible dans le monde et devrait affecter 76 millions de personnes d'ici 2020. Dans le glaucome, il y a une perte permanente de cellules ganglionnaires rétiniennes (RGC), les neurones du système nerveux central (SNC) à longue projection qui transmettent les informations visuelles de la rétine au cerveau via leurs axones. Cliniquement, de tels changements se traduisent par une atteinte progressive du champ visuel et se traduisent parfois par une perte complète de la vision. Actuellement, la réduction de la pression intraoculaire (PIO) reste la seule cible des traitements éprouvés du glaucome, consistant en une large gamme de gouttes oculaires, de médicaments systémiques, de procédures au laser et de chirurgies incisionnelles. Cependant, de nombreux patients continuent de perdre la vue même lorsque ces thérapies sont mises en œuvre, illustrant le besoin non satisfait de nouvelles thérapies qui maintiennent la survie des RGC et stimulent leur régénération.

Pathologie des dendrites : un signe précoce de lésion neuronale dans le glaucome Les dendrites sont des processus spécialisés qui déterminent la manière dont les neurones reçoivent et intègrent les informations dans les circuits neuronaux. La rétraction des dendrites et le désassemblage des synapses sont des signes précoces de pathologie dans plusieurs troubles psychiatriques et neurodégénératifs. La pathologie dendritique survient avant la perte de soma ou d'axone et est corrélée à des déficits fonctionnels importants. Chez les mammifères, les neurones du SNC ont une capacité limitée à se régénérer après une blessure. Alors qu'un grand nombre d'études se sont concentrées sur la régénération axonale, la capacité des neurones de mammifères à repousser les dendrites et à rétablir les synapses fonctionnelles a été largement ignorée. Il s'agit d'un problème critique car la déconnexion pathologique des cibles pré-synaptiques entraîne une altération fonctionnelle persistante et une mort neuronale accrue, contribuant à la perte de vision dans le glaucome.

Le rôle de l'insuline dans la régénération des dendrites Une signalisation aberrante ou insuffisante de l'insuline, même en l'absence de diabète, a été associée à la neurodégénérescence dans les maladies caractérisées par une pathologie dendritique, notamment les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, ainsi que le glaucome. Traditionnellement considérée uniquement comme une hormone à action périphérique, l'insuline traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et peut influencer un certain nombre de processus cérébraux physiologiques, notamment la survie neuronale, la neurotransmission et les performances cognitives. À l'aide d'un modèle de section du nerf optique (axotomie), les membres de notre équipe (Agostinone et al. Brain 2018) a montré que l'insuline administrée sous forme de collyre ou par voie systémique après la rétraction des dendrites, favorisait une croissance dendritique robuste qui rétablissait la surface et la complexité de l'arbre. Remarquablement, l'insuline a sauvé les sites post-synaptiques excitateurs et les réponses rétiniennes déclenchées par la lumière tout en favorisant une survie cellulaire robuste. Cette étude fournit la première preuve d'une régénération réussie des dendrites dans les neurones de mammifères. Des données non publiées (manuscrit en préparation) d'un modèle de glaucome murin par nos collègues du CHUM (Agostinone et al., en préparation) ont également montré que l'insuline stimule une régénération similaire des dendrites après des lésions d'hypertension oculaire. Ces résultats confirment que les RGC murins blessés peuvent régénérer efficacement les dendrites et valider l'insuline comme une stratégie puissante pour restaurer la morphologie dendritique dans le glaucome, fournissant la base d'une enquête plus approfondie sur l'utilisation de l'insuline comme traitement du glaucome chez l'homme.

Actuellement, l'insuline est approuvée pour une utilisation sous-cutanée ou intraveineuse comme traitement du diabète sucré. Les effets indésirables de l'insuline systémique comprennent l'hypoglycémie, l'hypokaliémie, les allergies, la prise de poids, l'œdème périphérique et les interactions médicamenteuses. L'utilisation expérimentale d'insuline topique oculaire a été testée sur de petites cohortes d'individus en bonne santé et de patients diabétiques, ne signalant aucun événement indésirable significatif. Cependant, ces protocoles variaient dans la posologie de l'insuline et les événements indésirables n'étaient que brièvement, voire pas du tout, mentionnés dans la plupart de ces études, indiquant la nécessité de mieux caractériser le profil de sécurité d'une telle utilisation hors AMM de l'insuline avant de mettre en œuvre son utilisation comme neuroprotecteur. et traitement régénérateur du glaucome.

Nature expérimentale du médicament/traitement :

Application topique d'insuline avec des concentrations de 100 U/ml (Humulin R U-100, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Québec, Canada) et 500 U/ml (Entuzity, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Québec, Canada) une fois par jour aux yeux diagnostiqués avec un glaucome à angle ouvert. Les deux produits d'insuline sont approuvés par Santé Canada pour une utilisation sous-cutanée et intraveineuse pour le traitement du diabète sucré. La voie d'administration proposée et l'indication d'utilisation de l'insuline dans cette étude actuelle sont donc de nature non indiquée sur l'étiquette, pour lesquelles les investigateurs demanderont une lettre de non-objection à Santé Canada.

Hypothèse de l'étude : L'insuline oculaire topique (jusqu'à 500 U/ml) administrée en une fois par jour est sans danger chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert.

Objectifs : Documenter et signaler tout événement indésirable oculaire et/ou systémique associé aux gouttes ophtalmiques topiques d'insuline.