Sicurezza delle gocce di insulina per uso topico per il glaucoma ad angolo aperto

Glaucoma: una delle principali sfide sanitarie del 21° secolo

Il glaucoma è una delle principali cause di cecità irreversibile in tutto il mondo e si prevede che colpirà 76 milioni di persone entro il 2020. Nel glaucoma, c'è una perdita permanente delle cellule gangliari della retina (RGC), i neuroni del sistema nervoso centrale (SNC) a lunga proiezione che trasmettono le informazioni visive dalla retina al cervello attraverso i loro assoni. Clinicamente, tali alterazioni si traducono in un progressivo danno del campo visivo e talvolta sfociano in una completa perdita della vista. Attualmente, la riduzione della pressione intraoculare (IOP) rimane l'unico obiettivo di terapie comprovate per il glaucoma, costituite da un'ampia gamma di colliri, farmaci sistemici, procedure laser e interventi chirurgici incisionali. Tuttavia, molti pazienti continuano a perdere la vista anche quando queste terapie vengono implementate, esemplificando il bisogno insoddisfatto di nuove terapie che sostengano la sopravvivenza delle RGC e stimolino la loro rigenerazione.

Patologia dei dendriti: un segno precoce di danno neuronale nel glaucoma I dendriti sono processi specializzati che determinano il modo in cui i neuroni ricevono e integrano le informazioni all'interno dei circuiti neuronali. La retrazione dei dendriti e il disassemblaggio delle sinapsi sono segni precoci di patologia in diversi disturbi psichiatrici e neurodegenerativi. La patologia dendritica si verifica prima della perdita del soma o dell'assone e si correla con sostanziali deficit funzionali. Nei mammiferi, i neuroni del sistema nervoso centrale hanno una capacità limitata di rigenerarsi dopo una lesione. Mentre un gran numero di studi si è concentrato sulla rigenerazione assonale, la capacità dei neuroni dei mammiferi di far ricrescere i dendriti e ristabilire le sinapsi funzionali è stata ampiamente ignorata. Questo è un problema critico perché la disconnessione patologica dai bersagli presinaptici porta a una compromissione funzionale persistente e alla morte neuronale accumulata, contribuendo alla perdita della vista nel glaucoma.

Il ruolo dell'insulina nella rigenerazione dei dendriti La segnalazione aberrante o insufficiente dell'insulina, anche in assenza di diabete, è stata associata alla neurodegenerazione in malattie caratterizzate da patologia dendritica, in particolare il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson, così come il glaucoma. Considerata tradizionalmente esclusivamente come un ormone ad azione periferica, l'insulina attraversa prontamente la barriera emato-encefalica e può influenzare una serie di processi cerebrali fisiologici tra cui la sopravvivenza neuronale, la neurotrasmissione e le prestazioni cognitive. Utilizzando un modello di transezione del nervo ottico (assotomia), i membri del nostro team (Agostinone et al. Brain 2018) ha mostrato che l'insulina somministrata come collirio o per via sistemica dopo che i dendriti si erano ritirati, promuoveva una robusta crescita dendritica che ripristinava l'area e la complessità del pergolato. Sorprendentemente, l'insulina ha salvato i siti postsinaptici eccitatori e le risposte retiniche innescate dalla luce, promuovendo al contempo una solida sopravvivenza cellulare. Questo studio fornisce la prima prova del successo della rigenerazione dei dendriti nei neuroni dei mammiferi. Dati non pubblicati (manoscritto in preparazione) da un modello murino di glaucoma dai nostri colleghi del CHUM (Agostinone et al., in preparazione) hanno anche mostrato che l'insulina stimola una rigenerazione dendritica simile dopo il danno da ipertensione oculare. Questi risultati confermano che gli RGC murini danneggiati possono rigenerare efficacemente i dendriti e convalidare l'insulina come una potente strategia per ripristinare la morfologia dendritica nel glaucoma, fornendo la base per la necessità di ulteriori indagini sull'uso dell'insulina come trattamento del glaucoma negli esseri umani.

Attualmente, l'insulina è approvata per uso sottocutaneo o endovenoso come trattamento per il diabete mellito. Gli eventi avversi dell'insulina sistemica includono ipoglicemia, ipokaliemia, allergie, aumento di peso, edema periferico e interazioni farmacologiche. L'uso sperimentale di insulina topica oculare è stato testato in piccole coorti di individui sani e pazienti diabetici, senza riportare eventi avversi significativi. Tuttavia, questi protocolli variavano nella posologia dell'insulina e gli eventi avversi sono stati menzionati solo brevemente, se non del tutto, nella maggior parte di questi studi, indicando la necessità di caratterizzare meglio il profilo di sicurezza di tale uso off-label dell'insulina prima di implementarne l'uso come neuroprotettivo e trattamento rigenerativo per il glaucoma.

Natura sperimentale del farmaco/trattamento:

Applicazione topica di insulina con concentrazioni di 100 U/ml (Humulin R U-100, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Quebec, Canada) e 500 U/ml (Entuzity, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Quebec, Canada) una volta al giorno agli occhi con diagnosi di glaucoma ad angolo aperto. Entrambi i prodotti di insulina sono approvati da Health Canada per uso sottocutaneo ed endovenoso per il trattamento del diabete mellito. La via di somministrazione proposta e l'indicazione dell'uso di insulina in questo studio attuale sono quindi di natura off-label, per la quale i ricercatori richiederanno una lettera di non obiezione da Health Canada.

Ipotesi dello studio: l'insulina oculare topica (fino a 500 U/ml) una volta al giorno è sicura nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto.

Obiettivi: documentare e segnalare eventuali eventi avversi oculari e/o sistemici associati a colliri insulinici topici.