Sikkerhed ved topiske insulindråber til åbenvinklet glaukom

Grøn stær: en stor sundhedsudfordring i det 21. århundrede

Grøn stær er en førende årsag til irreversibel blindhed på verdensplan og forventes at påvirke 76 millioner mennesker i år 2020. Ved grøn stær er der et permanent tab af retinale ganglieceller (RGC'er), de langt fremspringende neuroner i centralnervesystemet (CNS), der formidler visuel information fra nethinden til hjernen via deres axoner. Klinisk oversættes sådanne ændringer til en progressiv beskadigelse af synsfeltet og resulterer nogle gange i et fuldstændigt tab af synet. I øjeblikket er reduktion af det intraokulære tryk (IOP) det eneste mål for dokumenterede glaukomterapier, bestående af en lang række øjendråber, systemisk medicin, laserprocedurer og snitoperationer. Imidlertid fortsætter mange patienter med at miste synet, selv når disse terapier implementeres, hvilket eksemplificerer det udækkede behov for nye terapier, der opretholder RGC-overlevelse og stimulerer deres regenerering.

Dendritpatologi: et tidligt tegn på neuronal skade i glaukom Dendritter er specialiserede processer, der bestemmer, hvordan neuroner modtager og integrerer information i neuronale kredsløb. Dendrittilbagetrækning og synapseadskillelse er tidlige tegn på patologi i flere psykiatriske og neurodegenerative lidelser. Dendritisk patologi opstår før soma- eller axontab og korrelerer med væsentlige funktionelle mangler. Hos pattedyr har CNS-neuroner en begrænset kapacitet til at regenerere efter skade. Mens et stort antal undersøgelser har fokuseret på aksonal regenerering, er pattedyrneuroners evne til at genskabe dendritter og genetablere funktionelle synapser stort set blevet ignoreret. Dette er et kritisk problem, fordi patologisk afbrydelse fra præsynaptiske mål fører til vedvarende funktionsnedsættelse og påløbet neuronal død, hvilket bidrager til synstab ved glaukom.

Insulins rolle i dendritregenerering Afvigende eller utilstrækkelig insulinsignalering, selv i fravær af diabetes, er blevet forbundet med neurodegeneration i sygdomme karakteriseret ved dendritisk patologi, især Alzheimers og Parkinsons sygdom, såvel som glaukom. Traditionelt set udelukkende som et perifert virkende hormon, passerer insulin let blod-hjerne-barrieren og kan påvirke en række fysiologiske hjerneprocesser, herunder neuronal overlevelse, neurotransmission og kognitiv ydeevne. Ved at bruge en model af synsnervetransektion (aksotomi) kunne medlemmer af vores team (Agostinone et al. Brain 2018) viste, at insulin administreret som øjendråber eller systemisk efter dendritter havde trukket sig tilbage, fremmede robust dendritisk vækst, der genoprettede arborområdet og kompleksiteten. Det er bemærkelsesværdigt, at insulin reddede excitatoriske postsynaptiske steder og lysudløste retinale responser, mens det fremmede robust celleoverlevelse. Denne undersøgelse giver det første bevis på vellykket dendritregenerering i pattedyrneuroner. Upublicerede data (manuskript under forberedelse) fra en museglaukommodel af vores kolleger ved CHUM (Agostinone et al., under forberedelse) viste også, at insulin stimulerer lignende dendritregenerering efter okulær hypertensionsskade. Disse resultater bekræfter, at skadede murine RGC'er effektivt kan regenerere dendritter og validere insulin som en kraftfuld strategi til at genoprette dendritisk morfologi i glaukom, hvilket giver grundlaget for behovet for yderligere undersøgelse af insulinbrug som glaukombehandling hos mennesker.

I øjeblikket er insulin godkendt til subkutan eller intravenøs brug som behandling af diabetes mellitus. Bivirkninger af systemisk insulin omfatter hypoglykæmi, hypokaliæmi, allergier, vægtøgning, perifert ødem og lægemiddelinteraktioner. Eksperimentel brug af okulær topisk insulin er blevet testet i små kohorter af raske individer og diabetespatienter uden at rapportere nogen signifikante bivirkninger. Disse protokoller varierede imidlertid i insulindosering, og uønskede hændelser blev kun nævnt kort, hvis overhovedet, i de fleste af disse undersøgelser, hvilket indikerer nødvendigheden af ​​bedre at karakterisere sikkerhedsprofilen for sådan off-label brug af insulin før implementeringen af ​​det som neurobeskyttende middel. og regenerativ behandling for glaukom.

Eksperimentel karakter af medicinen/behandlingen:

Topisk applikation af insulin med koncentrationer på 100 E/ml (Humulin R U-100, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Quebec, Canada) og 500 E/ml (Entuzity, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Quebec, Canada) en gang om dagen til øjne diagnosticeret med åbenvinklet glaukom. Begge insulinprodukter er godkendt af Health Canada til subkutan og intravenøs brug til behandling af diabetes mellitus. Den foreslåede administrationsvej og indikation af insulinbrug i denne aktuelle undersøgelse er derfor af off-label karakter, for hvilke efterforskerne vil anmode om et ikke-indsigelsesbrev fra Health Canada.

Hypotese for undersøgelsen: Topisk okulær insulin (op til 500 U/ml) på én gang daglig dosering er sikker hos patienter med åbenvinklet glaukom.

Formål: At dokumentere og rapportere alle okulære og/eller systemiske bivirkninger forbundet med topiske insulin øjendråber.