Segurança de Gotas de Insulina Tópica para Glaucoma de Ângulo Aberto

Glaucoma: um grande desafio para a saúde no século XXI

O glaucoma é uma das principais causas de cegueira irreversível em todo o mundo e espera-se que afete 76 milhões de pessoas até o ano de 2020. No glaucoma, há uma perda permanente de células ganglionares da retina (RGCs), os neurônios de projeção longa do sistema nervoso central (SNC) que transmitem informações visuais da retina para o cérebro por meio de seus axônios. Clinicamente, tais alterações se traduzem em um dano progressivo do campo visual e, às vezes, resultam em perda total da visão. Atualmente, a redução da pressão intraocular (PIO) continua sendo o único alvo das terapias comprovadas para o glaucoma, consistindo em uma ampla gama de colírios, medicamentos sistêmicos, procedimentos a laser e cirurgias incisionais. No entanto, muitos pacientes continuam a perder a visão mesmo quando essas terapias são implementadas, exemplificando a necessidade não atendida de novas terapias que sustentem a sobrevivência de CGR e estimulem sua regeneração.

Patologia dendrítica: um sinal precoce de dano neuronal no glaucoma Os dendritos são processos especializados que determinam como os neurônios recebem e integram informações nos circuitos neuronais. A retração dendrítica e a desmontagem de sinapses são sinais precoces de patologia em vários distúrbios psiquiátricos e neurodegenerativos. A patologia dendrítica ocorre antes da perda de soma ou axônio e se correlaciona com déficits funcionais substanciais. Em mamíferos, os neurônios do SNC têm uma capacidade limitada de regeneração após lesão. Embora um grande número de estudos tenha se concentrado na regeneração axonal, a capacidade dos neurônios de mamíferos de regenerar dendritos e restabelecer sinapses funcionais tem sido amplamente ignorada. Esta é uma questão crítica porque a desconexão patológica de alvos pré-sinápticos leva a comprometimento funcional persistente e morte neuronal acumulada, contribuindo para a perda de visão no glaucoma.

O papel da insulina na regeneração dendrítica A sinalização aberrante ou insuficiente da insulina, mesmo na ausência de diabetes, tem sido associada à neurodegeneração em doenças caracterizadas por patologia dendrítica, notadamente as doenças de Alzheimer e Parkinson, bem como o glaucoma. Tradicionalmente vista apenas como um hormônio de ação periférica, a insulina atravessa prontamente a barreira hematoencefálica e pode influenciar uma série de processos cerebrais fisiológicos, incluindo sobrevivência neuronal, neurotransmissão e desempenho cognitivo. Usando um modelo de transecção do nervo óptico (axotomia), membros de nossa equipe (Agostinone et al. Brain 2018) mostrou que a insulina administrada como colírio ou sistemicamente após a retração dos dendritos promoveu um crescimento dendrítico robusto que restaurou a área e a complexidade do mandril. Notavelmente, a insulina resgatou locais pós-sinápticos excitatórios e respostas retinianas desencadeadas por luz, ao mesmo tempo em que promoveu uma sobrevivência celular robusta. Este estudo fornece a primeira evidência de regeneração bem-sucedida de dendritos em neurônios de mamíferos. Dados não publicados (manuscrito em preparação) de um modelo de glaucoma em camundongos por nossos colegas do CHUM (Agostinone et al., em preparação) também mostraram que a insulina estimula a regeneração de dendritos semelhante após dano de hipertensão ocular. Esses resultados confirmam que RGCs murinos lesionados podem efetivamente regenerar dendritos e validar a insulina como uma estratégia poderosa para restaurar a morfologia dendrítica no glaucoma, fornecendo a base para a necessidade de uma investigação mais aprofundada do uso de insulina como tratamento de glaucoma em humanos.

Atualmente, a insulina é aprovada para uso subcutâneo ou intravenoso como tratamento para diabetes mellitus. Os eventos adversos da insulina sistêmica incluem hipoglicemia, hipocalemia, alergias, ganho de peso, edema periférico e interações medicamentosas. O uso experimental de insulina tópica ocular foi testado em pequenas coortes de indivíduos saudáveis ​​e pacientes diabéticos, não relatando eventos adversos significativos. No entanto, esses protocolos variaram na posologia da insulina e os eventos adversos foram mencionados apenas brevemente, se é que foram mencionados, na maioria desses estudos, indicando a necessidade de melhor caracterizar o perfil de segurança desse uso off-label de insulina antes de implementar seu uso como neuroprotetor e tratamento regenerativo para glaucoma.

Natureza experimental do medicamento/tratamento:

Aplicação tópica de insulina com concentrações de 100 U/ml (Humulin R U-100, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Quebec, Canadá) e 500 U/ml (Entuzity, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Quebec, Canadá) uma vez por dia em olhos diagnosticados com glaucoma de ângulo aberto. Ambos os produtos de insulina são aprovados pela Health Canada para uso subcutâneo e intravenoso para o tratamento de diabetes mellitus. A via de administração proposta e a indicação do uso de insulina neste estudo atual são, portanto, de natureza off-label, para a qual os investigadores solicitarão uma carta de não objeção da Health Canada.

Hipótese do estudo: A insulina ocular tópica (até 500 U/ml) em dose única diária é segura em pacientes com glaucoma de ângulo aberto.

Objetivos: Documentar e relatar quaisquer eventos adversos oculares e/ou sistêmicos associados aos colírios de insulina tópica.