Безопасность местных инсулиновых капель при открытоугольной глаукоме

Глаукома: главная проблема здравоохранения 21 века

Глаукома является основной причиной необратимой слепоты во всем мире и, как ожидается, к 2020 году поразит 76 миллионов человек. При глаукоме происходит необратимая потеря ганглиозных клеток сетчатки (RGC), длинно выступающих нейронов центральной нервной системы (ЦНС), которые передают визуальную информацию от сетчатки в мозг через свои аксоны. Клинически такие изменения выражаются в прогрессирующем повреждении поля зрения и иногда приводят к полной потере зрения. В настоящее время снижение внутриглазного давления (ВГД) остается единственной целью проверенных методов лечения глаукомы, состоящих из широкого спектра глазных капель, системных препаратов, лазерных процедур и инцизионных операций. Тем не менее, многие пациенты продолжают терять зрение даже при применении этих методов лечения, что свидетельствует о неудовлетворенной потребности в новых методах лечения, которые поддерживают выживаемость RGC и стимулируют их регенерацию.

Патология дендритов: ранний признак повреждения нейронов при глаукоме Дендриты представляют собой специализированные процессы, которые определяют, как нейроны получают и интегрируют информацию в нейронных цепях. Ретракция дендритов и разборка синапсов являются ранними признаками патологии при некоторых психических и нейродегенеративных расстройствах. Дендритная патология возникает до потери сомы или аксона и коррелирует со значительным функциональным дефицитом. У млекопитающих нейроны ЦНС имеют ограниченную способность к регенерации после повреждения. В то время как большое количество исследований было сосредоточено на регенерации аксонов, способность нейронов млекопитающих отрастать дендриты и восстанавливать функциональные синапсы в значительной степени игнорировалась. Это критическая проблема, поскольку патологическое отключение от пресинаптических мишеней приводит к стойким функциональным нарушениям и накопленной гибели нейронов, способствуя потере зрения при глаукоме.

Роль инсулина в регенерации дендритов Аберрантная или недостаточная передача сигналов инсулина, даже при отсутствии диабета, была связана с нейродегенерацией при заболеваниях, характеризующихся патологией дендритов, особенно болезни Альцгеймера и Паркинсона, а также глаукомы. Традиционно рассматриваемый исключительно как гормон периферического действия, инсулин легко проникает через гематоэнцефалический барьер и может влиять на ряд физиологических процессов мозга, включая выживание нейронов, нейротрансмиссию и когнитивные функции. Используя модель пересечения зрительного нерва (аксотомия), члены нашей группы (Agostinone et al. Brain 2018) показали, что инсулин, вводимый в виде глазных капель или системно после втягивания дендритов, способствует устойчивому росту дендритов, который восстанавливает площадь и сложность ствола. Примечательно, что инсулин восстанавливал возбуждающие постсинаптические участки и запускаемые светом реакции сетчатки, одновременно способствуя надежному выживанию клеток. Это исследование предоставляет первые доказательства успешной регенерации дендритов в нейронах млекопитающих. Неопубликованные данные (рукопись в процессе подготовки) по модели мышиной глаукомы, полученные нашими коллегами из CHUM (Agostinone et al., в процессе подготовки), также показали, что инсулин стимулирует аналогичную регенерацию дендритов после повреждения глазной гипертензией. Эти результаты подтверждают, что поврежденные RGC мыши могут эффективно регенерировать дендриты, и обосновывают инсулин как мощную стратегию восстановления морфологии дендритов при глаукоме, обеспечивая основу для необходимости дальнейшего изучения использования инсулина для лечения глаукомы у людей.

В настоящее время инсулин одобрен для подкожного или внутривенного применения для лечения сахарного диабета. Побочные эффекты системного инсулина включают гипогликемию, гипокалиемию, аллергии, увеличение массы тела, периферические отеки и лекарственные взаимодействия. Экспериментальное использование глазного местного инсулина было протестировано на небольших когортах здоровых людей и пациентов с диабетом, при этом не было зарегистрировано значительных побочных эффектов. Тем не менее, эти протоколы различались по дозировке инсулина, а нежелательные явления упоминались лишь кратко, если вообще упоминались в большинстве этих исследований, что указывает на необходимость более точного описания профиля безопасности такого использования инсулина не по прямому назначению, прежде чем применять его в качестве нейропротектора. и регенеративное лечение глаукомы.

Экспериментальный характер препарата/лечения:

Местное применение инсулина в концентрациях 100 ЕД/мл (Хумулин Р У-100, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Квебек, Канада) и 500 ЕД/мл (Entuzity, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Квебек, Канада) один раз в день в глаза с диагнозом открытоугольная глаукома. Оба продукта инсулина одобрены Министерством здравоохранения Канады для подкожного и внутривенного применения для лечения сахарного диабета. Таким образом, предлагаемый способ введения и показания к применению инсулина в этом текущем исследовании носят непрямой характер, и в отношении этого исследователи запросят письмо об отсутствии возражений от Министерства здравоохранения Канады.

Гипотеза исследования. Инсулин для местного применения (до 500 ЕД/мл) однократно в сутки безопасен у пациентов с открытоугольной глаукомой.

Цели: документировать и сообщать о любых глазных и/или системных нежелательных явлениях, связанных с местным применением глазных капель инсулина.