Säkerhet för aktuella insulindroppar för öppenvinklad glaukom

Glaukom: en stor hälsoutmaning under 2000-talet

Glaukom är en ledande orsak till irreversibel blindhet över hela världen och förväntas drabba 76 miljoner människor år 2020. Vid glaukom sker en permanent förlust av retinala ganglionceller (RGC), de långa utskjutande nervcellerna i centrala nervsystemet (CNS) som förmedlar visuell information från näthinnan till hjärnan via sina axoner. Kliniskt översätter sådana förändringar till en progressiv skada på synfältet och resulterar ibland i en fullständig synförlust. För närvarande är minskning av det intraokulära trycket (IOP) det enda målet för beprövade glaukomterapier, bestående av ett brett utbud av ögondroppar, systemiska mediciner, laserprocedurer och snittoperationer. Men många patienter fortsätter att förlora synen även när dessa terapier implementeras, vilket exemplifierar det otillfredsställda behovet av nya terapier som upprätthåller RGC-överlevnad och stimulerar deras regenerering.

Dendritpatologi: ett tidigt tecken på neuronal skada vid glaukom Dendriter är specialiserade processer som bestämmer hur neuroner tar emot och integrerar information i neuronala kretsar. Dendritretraktion och synapsdemontering är tidiga tecken på patologi i flera psykiatriska och neurodegenerativa störningar. Dendritisk patologi inträffar före soma- eller axonförlust och korrelerar med betydande funktionella brister. Hos däggdjur har CNS-neuroner en begränsad förmåga att regenerera efter skada. Medan ett stort antal studier har fokuserat på axonal regenerering, har förmågan hos däggdjursneuroner att återväxa dendriter och återupprätta funktionella synapser i stort sett ignorerats. Detta är en kritisk fråga eftersom patologisk frånkoppling från presynaptiska mål leder till ihållande funktionsnedsättning och uppkommen neuronal död, vilket bidrar till synförlust vid glaukom.

Insulinets roll i dendritregenerering Avvikande eller otillräcklig insulinsignalering, även i frånvaro av diabetes, har associerats med neurodegeneration i sjukdomar som kännetecknas av dendritisk patologi, särskilt Alzheimers och Parkinsons sjukdom, såväl som glaukom. Traditionellt sett enbart som ett perifert verkande hormon passerar insulin lätt blod-hjärnbarriären och kan påverka ett antal fysiologiska hjärnprocesser inklusive neuronal överlevnad, neurotransmission och kognitiv prestation. Med hjälp av en modell för transektion av synnerven (axotomi), medlemmar av vårt team (Agostinone et al. Brain 2018) visade att insulin administrerat som ögondroppar eller systemiskt efter att dendriter hade dragit sig tillbaka, främjade robust dendritisk tillväxt som återställde bersåområdet och komplexiteten. Anmärkningsvärt nog räddade insulin excitatoriska postsynaptiska platser och ljusutlösta retinala svar samtidigt som det främjade robust cellöverlevnad. Denna studie ger det första beviset på framgångsrik dendritregenerering i däggdjursneuroner. Opublicerade data (manuskript under förberedelse) från en musglaukommodell av våra kollegor vid CHUM (Agostinone et al., under förberedelse) visade också att insulin stimulerar liknande dendritregenerering efter okulär hypertoniskada. Dessa resultat bekräftar att skadade murina RGC:er effektivt kan regenerera dendriter och validera insulin som en kraftfull strategi för att återställa dendritisk morfologi i glaukom, vilket ger grunden för behovet av ytterligare utredning av insulinanvändning som glaukombehandling hos människor.

För närvarande är insulin godkänt för subkutan eller intravenös användning som behandling av diabetes mellitus. Biverkningar av systemiskt insulin inkluderar hypoglykemi, hypokalemi, allergier, viktökning, perifert ödem och läkemedelsinteraktioner. Experimentell användning av okulärt topikalt insulin har testats i små kohorter av friska individer och diabetespatienter utan att rapportera några signifikanta biverkningar. Dessa protokoll varierade dock i insulindosering och biverkningar nämndes bara kort, om alls, i de flesta av dessa studier, vilket indikerar nödvändigheten av att bättre karakterisera säkerhetsprofilen för sådan off-label användning av insulin innan det implementeras som neuroprotektiv. och regenerativ behandling för glaukom.

Läkemedlets/behandlingens experimentella karaktär:

Topisk applicering av insulin med koncentrationer på 100 U/ml (Humulin R U-100, Eli Lilly Kanada, St-Laurent, Quebec, Kanada) och 500 U/ml (Entuzity, Eli Lilly Kanada, St-Laurent, Quebec, Kanada) en gång per dag till ögon som diagnostiserats med öppenvinkelglaukom. Båda insulinprodukterna är godkända av Health Canada för subkutan och intravenös användning för behandling av diabetes mellitus. Den föreslagna administreringsvägen och indikationen på insulinanvändning i denna aktuella studie är därför av off-label karaktär, för vilken utredarna kommer att begära ett icke-invändningsbrev från Health Canada.

Hypotes för studien: Topikal okulärt insulin (upp till 500 U/ml) en gång per dag dosering är säker hos patienter med öppen vinkelglaukom.

Mål: Att dokumentera och rapportera alla okulära och/eller systemiska biverkningar associerade med topikala insulinögondroppar.