Bezpečnost topických inzulinových kapek pro glaukom s otevřeným úhlem

Glaukom: hlavní problém zdravotní péče 21. století

Glaukom je celosvětově hlavní příčinou nevratné slepoty a očekává se, že do roku 2020 postihne 76 milionů lidí. U glaukomu dochází k trvalé ztrátě gangliových buněk sítnice (RGC), dlouho vyčnívajících neuronů centrálního nervového systému (CNS), které přenášejí vizuální informace ze sítnice do mozku prostřednictvím svých axonů. Klinicky se takové změny promítají do progresivního poškození zorného pole a někdy vedou k úplné ztrátě zraku. V současné době zůstává jediným cílem osvědčených terapií glaukomu snížení nitroočního tlaku (IOP), které zahrnuje širokou škálu očních kapek, systémových léků, laserových zákroků a incizních operací. Mnoho pacientů však nadále ztrácí zrak, i když jsou tyto terapie implementovány, což je příkladem nenaplněné potřeby nových terapií, které udržují přežití RGC a stimulují jejich regeneraci.

Patologie dendritů: časná známka poškození neuronů u glaukomu Dendrity jsou specializované procesy, které určují, jak neurony přijímají a integrují informace do neuronových okruhů. Retrakce dendritů a rozebrání synapse jsou časnými příznaky patologie u několika psychiatrických a neurodegenerativních poruch. Dendritická patologie se vyskytuje před ztrátou soma nebo axonu a koreluje s podstatnými funkčními deficity. U savců mají neurony CNS omezenou schopnost regenerace po poranění. Zatímco velké množství studií se zaměřilo na regeneraci axonů, schopnost savčích neuronů znovu vyrůst dendrity a obnovit funkční synapse byla do značné míry ignorována. Toto je kritický problém, protože patologické odpojení od presynaptických cílů vede k trvalému funkčnímu poškození a nahromaděné neuronální smrti, což přispívá ke ztrátě zraku u glaukomu.

Úloha inzulinu při regeneraci dendritů Aberantní nebo nedostatečná signalizace inzulinu, dokonce i v nepřítomnosti diabetu, je spojována s neurodegenerací u nemocí charakterizovaných dendritickou patologií, zejména Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby, stejně jako glaukomu. Inzulin, který je tradičně považován pouze za periferně působící hormon, snadno prochází hematoencefalickou bariérou a může ovlivnit řadu fyziologických mozkových procesů včetně přežití neuronů, neurotransmise a kognitivní výkonnosti. Pomocí modelu transekce zrakového nervu (axotomie) členové našeho týmu (Agostinone et al. Brain 2018) ukázal, že inzulin podávaný jako oční kapky nebo systémově po stažení dendritů podporoval robustní dendritický růst, který obnovil oblast a komplexnost stromku. Je pozoruhodné, že inzulín zachránil excitační postsynaptická místa a světlem spouštěné reakce sítnice a zároveň podpořil robustní přežití buněk. Tato studie poskytuje první důkaz úspěšné regenerace dendritů v neuronech savců. Nepublikovaná data (připravovaný rukopis) z modelu myšího glaukomu od našich kolegů z CHUM (Agostinone et al., v přípravě) také ukázala, že inzulín stimuluje podobnou regeneraci dendritů po poškození oční hypertenze. Tyto výsledky potvrzují, že poraněné myší RGC mohou účinně regenerovat dendrity a validovat inzulín jako účinnou strategii k obnovení dendritické morfologie u glaukomu, což poskytuje základ pro potřebu dalšího zkoumání použití inzulínu jako léčby glaukomu u lidí.

V současné době je inzulín schválen pro subkutánní nebo intravenózní použití jako léčba diabetes mellitus. Nežádoucí účinky systémového inzulínu zahrnují hypoglykémii, hypokalémii, alergie, přírůstek hmotnosti, periferní edém a lékové interakce. Experimentální použití očního topického inzulínu bylo testováno na malých skupinách zdravých jedinců a diabetických pacientů, přičemž nebyly hlášeny žádné významné nežádoucí účinky. Tyto protokoly se však lišily v dávkování inzulinu a nežádoucí účinky byly ve většině těchto studií zmíněny pouze krátce, pokud vůbec, což naznačuje nutnost lépe charakterizovat bezpečnostní profil takového off-label použití inzulinu před zavedením jeho použití jako neuroprotektivního a regenerační léčba glaukomu.

Experimentální povaha léku/léčby:

Lokální aplikace inzulínu o koncentracích 100 U/ml (Humulin R U-100, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Quebec, Kanada) a 500 U/ml (Entuzity, Eli Lilly Canada, St-Laurent, Quebec, Kanada) jednou denně do očí s diagnózou glaukom s otevřeným úhlem. Oba produkty inzulinu jsou schváleny organizací Health Canada pro subkutánní a intravenózní použití k léčbě diabetes mellitus. Navrhovaný způsob podání a indikace použití inzulinu v této současné studii jsou proto off-label povahy, pro které si vyšetřovatelé vyžádají od Health Canada dopis bez námitek.

Hypotéza studie: Topické dávkování očního inzulínu (až 500 U/ml) jednou denně je bezpečné u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem.

Cíle: Dokumentovat a hlásit jakékoli oční a/nebo systémové nežádoucí příhody spojené s topickými inzulinovými očními kapkami.